2017年药学专业知识(一)复习笔记——第五章

药学考试研究组 2019-01-10 06:45:17

第五章 药物递送系统与临床应用

第一节 快速释放制剂

  口服速释制剂:口服后能快速崩解或者溶解的固体制剂。通过增加药物的溶解度和溶出速度,实现口腔或胃肠道迅速吸收。
  特点:起效快、生物利用度高。
  制备技术:固体分散、包合。

一、口服速释片剂   

  (一)分散片
  在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。可加水分散后口服,也可含于口中吮服或吞服。
  1.特点
  ﹥适于要求快速起效的难溶性药物和生物利用度低的药物
  ﹥不适于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物
  ﹥适合于老、幼和吞服困难患者。
  2.分散片的质量要求
  (1)溶出度测定:分散片系针对难溶性药物。
  (2)分散均匀性:15℃~25℃水,3分钟内完全崩解

  (二)口崩片
  在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。
  制备方法:直接压片和冷冻干燥法(口服冻干片)。
  1.口崩片的特点
  (1)吸收快,生物利用度高;
  (2)唾液即可使其崩解或溶解,服用方便,患者顺应性高;
  (3)胃肠道反应小,副作用低;
  (4)避免了肝脏的首过效应。

  (三)速释技术与释药原理
  1.固体分散技术
  药物高度分散在载体材料中形成的固态分散物。
  (1)固体分散体的分类
  ①低共熔混合物;②固态溶液;③共沉淀物。
  (2)固体分散体的特点
  ①延缓药物的水解和氧化,掩盖药物的不良气味和刺激性,使液态药物固体化;
  ②难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中,可加快药物的溶出,提高药物的生物利用度;
  ③采用难溶性载体可达到缓释作用;
  ④采用肠溶性载体可以控制药物仅在肠中释放;
  ⑤固体分散体不稳定,久贮会发生老化现象。
  3)速释原理
  ①药物的分散状态:药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形分散于载体材料中,分散度高,溶出速度快。
  载体材料可防止已分散的药物再聚集而结晶。
  ②载体材料对药物溶出的促进作用
  1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性
  2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)
  3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)

  X型题
  关于固体分散物的说法,正确的有 2014ZT
  A.药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在载体材料中
  B.载体材料包括水溶性、难溶性和肠溶性三类
  C.可使液体药物固体化
  D.药物的分散状态好,稳定性高,易于久贮
  E.固体分散物均能促进药物的溶出


『正确答案』ABC

 

  X型题
  在固体分散体中,载体材料对药物溶出的促进作用有
  A.水溶性载体材料提高了药物的可润湿性
  B.载体保证了药物的高度分散性
  C.药物以分子态散于载体材料中
  D.载体材料对药物有抑晶性
  E.药物以亚稳定态分散于载体材料中


『正确答案』ABD

  2.包合技术
  一种分子(客分子)被包藏于另一种分子(主分子)的空穴结构内,形成包合物的技术。
  (1)包合技术的特点:①增加药物溶解度和生物利用度。②掩盖药物的不良气味,降低药物的刺激性。③减少挥发性成分的挥发损失,并使液体药物粉末化。④对易受热、湿、光照影响的药物,包合后可提高稳定性。

  二、滴丸剂
  固体或液体药物与适宜的基质加热熔融溶解、乳化或混悬于基质中,再滴入不相混溶的冷凝介质中,由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂,主要供口服用。
  含服5~15分钟就能起效,最多不超过30分钟。
  (一)滴丸剂的特点
  (1)设备简单、操作方便、工艺周期短、生产率高。
  (2)工艺条件易于控制,质量稳定,剂量准确,受热时间短,利于易氧化、挥发性药物稳定性。
  (3)基质能容纳较多液态药物,使液态药物固形化。
  (4)用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。
  (5) 五官科制剂(耳、眼科)多为液态或半固态剂型,作用时间持久,制成滴丸剂可起到延效作用。
  (二)滴丸剂的常用基质
  (1)水溶性基质:聚乙二醇类(聚乙二醇6000、聚乙二醇4000),硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)。
  (2)脂溶性基质:硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡、蜂蜡。

  A型题
  1.不属于滴丸水溶性基质的是
  A.聚乙二醇6000
  B.硬脂酸钠
  C.硬脂酸
  D.甘油明胶
  E.泊洛沙姆


『正确答案』C

 

第二节 缓释、控释制剂


  缓释制剂:按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。
  控释制剂:按要求缓慢地恒速释放药物的制剂。

  一、概述
  (一)缓释、控释制剂的特点与分类
  1.缓释、控释制剂的特点
  优点:
  (1)减少给药次数,提高患者的用药顺应性。
  (2)血药浓度平稳,减少峰谷现象,降低药物毒副作用。
  (3)减少用药的总剂量。
  (4)避免肝门系统的“首过效应”。
  1.缓释、控释制剂的特点
  不足:
  ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低;
  ②价格昂贵;
  ③易产生体内药物的蓄积,对于首过效应大的药物制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。
  2.缓释、控释制剂的分类
  (1)根据药物的存在状态
  骨架型:①骨架片:亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片;②缓释、控释颗粒(微囊)压制片;③胃内滞留片;④生物黏附片;⑤骨架型小丸。
  膜控型:①微孔膜包衣片;②膜控释小片;③肠溶膜控释片;④膜控释小丸。
  (2)根据释药原理:溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。
  (3)根据给药途径与给药方式:口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂。
  (4)根据释药类型
  ①定速释药系统:以恒速或接近恒速在体内释放药物的制剂,符合零级释放动力学规律。
  ②定位释药系统:口服给药后能将药物选择性地递送到口腔或胃肠道的某一特定部位。
  ③定时释药系统:根据时辰药理学研究的原理,按生物时间节律特点设计,能定时定量脉冲释放有效剂量药物的剂型。

  (二)缓释、控释制剂的释药原理
  1.溶出原理
  2.扩散原理
  3.溶蚀与溶出、扩散结合原理
  4.渗透压驱动原理
  5.离子交换作用

  X型题
  属于骨架型缓控释剂型的有
  A.亲水性凝胶骨架片
  B.胃内滞留片
  C.生物黏附片
  D.微孔膜包衣片
  E.膜控释小片


『正确答案』ABC

 

  二、缓释、控释制剂的常用辅料和剂型特点
  (一)缓释、控释制剂的常用辅料
  1.骨架型缓释材料
  (1)亲水性凝胶骨架材料:遇水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。常有的有羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)。
  (2)不溶性骨架材料:指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。常用的有聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RS,Eudragit RL)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯、无毒聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶。
  (3)生物溶蚀性骨架材料:动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。
  2.包衣膜型缓释材料
  (1)不溶性高分子材料:乙基纤维素(EC)醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 。
  (2)肠溶性高分子材料:如丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)。
  3.增稠剂
  明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐。
  4.致孔剂:PEG类、PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质。
  3.渗透泵型控释片的材料
  ﹥半透膜材料:醋酸纤维素、乙基纤维素
  ﹥渗透压活性物质:氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。
  ﹥推动剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯(3万~500万)、PVP(1万~36万)。

  三、口服缓释、控释制剂的临床应用与注意事项
  1.服用方法
  不能破坏其完整性(有刻痕的除外),例如包衣膜控制,如膜控型、定位型释放片;患者不要压碎或咀嚼。

  B型题
  A.醋酸纤维素   B.葡萄糖  C.聚羟甲基丙烯酸烷基酯
  D.羟丙甲纤维素  E.硬脂酸镁
  可用于渗透泵型控释片的半透膜材料的是
  可用于渗透泵型控释片的渗透压活性物质的是
  可用于渗透泵型控释片的推动剂的是


『正确答案』ABC

 

  四、经皮给药制剂
  药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度制剂。常用的剂型为贴剂。
  (一)经皮给药制剂的特点
  1.经皮给药制剂的优点
  (1)避免肝首过效应及胃肠灭活效应。
  (2)维持恒定的血药浓度,增强了治疗效果。
  (3)延长作用时间,减少用药次数,改善患者顺应性。
  (4)患者可以自主用药,适用于婴儿、老人和不宜口服给药的患者。
  2.经皮给药制剂的局限性
  (1)起效慢,不适合要求起效快的药物。
  (2)大面积给药,可能会对皮肤产生刺激性和
  过敏性。
  (3)存在皮肤代谢与储库作用。

  (二)经皮给药制剂的质量要求
  (1)外观
  (2)残留溶剂含量测定
  (3)黏附力测定:①初黏力(手感黏性):压敏胶与皮肤轻轻的快速接触时表现出对皮肤的黏接能力;②持黏力:压敏胶内聚力的大小;③剥离强度:表示压敏胶黏结力的大小。
  (4)释放度测定
  (5)含量均匀度测定

  (三)经皮给药制剂的基本结构与类型
  1.经皮给药制剂的基本结构
  1)背衬层:防止药物的挥发和流失。
  材料:铝塑复合膜、玻璃纸、尼龙、 PET、高密度PE、聚苯乙烯或醋酸纤维素。
  (2)药物贮库层:药物分散在材料中。
  材料:聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、卡波姆、HPMC、
  (3)控释膜:经皮给药制剂的关键部分材料渗透性和膜的厚度可控制药物的释放速率。
  材料:乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。
  (4)胶黏膜:天然树胶、合成树脂类。
  压敏胶 :聚异丁烯(PIB)类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。
  (5)保护膜:具有保护药膜的作用。
  防黏材料:聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯。

  B型题
  A.铝塑复合膜 B.聚乙烯醇 C.乙烯-醋酸乙烯共聚物
  D.聚异丁烯 E.聚乙烯
  可用作经皮给药制剂背衬层的材料是
  可用作经皮给药制剂控释膜的材料是
  可用作经皮给药制剂胶黏膜的材料是


『正确答案』ACD

 

  B型题
  A.背衬层  B.药物贮库层  C.控释膜
  D.胶黏膜  E.保护膜
  防止经皮给药制剂中药物的挥发和流失的结构是
  能够防止经皮给药制剂互相黏连的结构是
  能够控制经皮给药制剂中药物释放速度的结构是


『正确答案』AEC

 

第三节 靶向制剂


  借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
  (一)靶向制剂的特点
  ﹥提高药物在治疗部位的浓度,增加药物对靶组织的指向性和滞留性;
  ﹥降低药物对正常细胞的毒性、减少剂量;
  ﹥提高药物制剂的生物利用度;
  ﹥提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺应性。
  ﹥要求:定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性。

  (二)靶向制剂的分类
  1.按作用方式分为:
  (1)被动靶向制剂:载药微粒进入体内被巨噬细胞作为异物吞噬而产生的体内分布特征。
  被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小:
  ①小于10nm 积集于骨髓;
  ②小于7μm 肝、脾靶向;
  ③大于7μm 肺靶向。注:微粒的表面性质对分布也起重要作用。
  2)主动靶向制剂
  ﹥用修饰的药物载体将药物定向输送到靶区。
  ﹥包括修饰的药物载体和前体药物。例如,修饰性脂质体(长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体)、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球(聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球)。
  3)物理化学靶向制剂
  ﹥用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
  ﹥包括磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂和栓塞性制剂。
  2.按靶向机理
  分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂。
  3.按制剂类型
  分为乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒。
  4.按靶向部位
  分为肝、肺、淋巴、骨髓、结肠靶向制剂(酶控制型、pH敏感型、时滞型和压力依赖型)。

  (四)靶向性评价
  1.相对摄取率rere=(AUCip/(AUCis
  re1表示有靶向性, re≦1则无靶向性。
  同一器官,不同制剂。
  2.靶向效率tete =(AUC/(AUC非靶
  te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性,te值大于1表示对器官有选择性,te值越大,选择性越强。
  3.峰浓度比CeCe =(Cmaxp/(Cmaxs
  峰浓度比Ce值越大,表示改变分布的效果越明显。

  A型题
  属于物理化学靶向制剂的是
  A.半乳糖修饰的脂质体
  B.免疫脂质体
  C.微球
  D.甘露糖修饰的脂质体
  E.pH敏感靶向制剂


『正确答案』E

 

  B型题
  A.骨髓  B.肝、脾  C.肺
  D.脑   E.肾
  1.小于10nm的纳米囊或纳米球,静注后的靶部位是
  2.粒径小于7μm的被动靶向微粒,静注后的靶部位是
  3.大于7μm的微粒,静注后的靶部位是


『正确答案』ABC

 

  二、脂质体
  将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡
  脂质体的特点
  ①靶向性和淋巴定向性;
  ②缓释性和长效性;
  ③细胞亲和性和组织相容性;
  ④降低药物的毒性;
  ⑤提高药物的稳定性。
  (一)脂质体的组成、结构与膜材料
  1.脂质体的组成与结构
  为极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层结构
  2.脂质体的膜材料
  主要由磷脂与胆固醇构成。

  (二)脂质体的性质
  (1)相变温度:当温度升高时,脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列,该温度称为相变温度,取决于磷脂的种类
  (2)荷电性:脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
  (三)脂质体的质量要求
  1.形态、粒径及其分布;
  2.包封率和载药量的测定;
  包封率=[脂质体中的药量/(介质中的药+量脂质体中的药量)]×100% ,应大于80%
  载药量= [脂质体中药物量/(脂质体中药量+载体总量)]×100%
  3.脂质体的稳定性
  ①物理稳定性
  渗漏率= (贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100%
  ②化学稳定性

  A型题
  关于脂质体的说法错误的是
  A.脂质体的膜材主要是磷脂与胆固醇
  B.脂质体具有双分子层结构
  C.脂质体具有细胞亲和性
  D.脂质体能够降低药物的毒性
  E.脂质体具有主动靶向作用


『正确答案』E

 

  三、微球
  药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体,属于基质型骨架微粒。
  微球的作用特点
  (1)缓释性
  (2)靶向性:静脉注射的微球,粒径小于 1.4μm者全部通过肺循环,7~ 14μ m的微球主要停留在肺部,而3μ m以下的微球大部分在肝、脾部停留。
  (3)降低毒副作用
  (一)微球的分类
  (1)普通注射微球
  (2)栓塞性微球:微球随血流阻滞在瘤体周围的毛细血管内,可使小动脉暂时栓塞,切断肿瘤的营养供给。
  (3)磁性微球:磁性微粒包入微球,用空间磁场在体外定位,使其具靶向性。
  (4)生物靶向性微球:带正电荷的微球则首先聚集于肺,疏水性微球可被网状内皮系统巨噬细胞摄取。

  (二)微球的载体材料和微球的用途
  2.微球的载体材料
  埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解骨架材料包括:
  (1)天然聚合物:如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。
  (2)合成聚合物:如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸。
  3.微球的用途
  (1)抗肿瘤药物载体
  (2)多肽载体
  (3)疫苗载体
  (4)局部麻醉药实现长效缓释

  四、微囊
  (一)药物微囊化的特点
  (1)提高药物的稳定性
  (2)掩盖药物的不良臭味
  (3)防止药物在胃内失活,减少药物对胃的刺激性
  (4)控制药物的释放
  (5)使液态药物固态化
  (6)减少药物的配伍变化
  (7)使药物浓集于靶区

  (二)微囊的质量要求
  1.微囊的囊形
  2.粒径
  3.载药量与包封率
  微囊的载药量=微囊内的药量/微囊的总重量×100%
  包封率=微囊内的药量/(微囊内的药量+介质中的药量)×100%
  4.微囊中药物释放速率

  (三)药物微囊化的材料
  1.囊心物:主药+附加剂,固体或液体
  2.囊材
  (1)天然高分子囊材
  ①明胶 ②阿拉伯胶 ③海藻酸盐 ④壳聚糖
  (2)半合成高分子囊材
  ①羧甲基纤维素盐②醋酸纤维素酞酸酯(CAP)
  ③乙基纤维素④甲基纤维素⑤羟丙甲纤维素
  2.囊材
  (3)合成高分子囊材
  ﹥非生物降解,且不受pH影响的囊材:聚酰胺、硅橡胶
  ﹥非生物降解,但可在一定pH条件下溶解的囊材:聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
  ﹥生物降解的合成高分子:聚酯类应用最广,如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料。

  (四)影响微囊中药物释放速率的因素
  (1)药物的理化性质:药物在介质中的溶解度愈小,释放愈慢。
  (2)囊材的类型及组成:释药速率:明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酸酐共聚物>聚酰胺。
  (3)微囊的粒径:微囊粒径越小表面积越大,释药越快。
  (4)囊壁的厚度:囊材相同时,囊壁越厚释药越慢。
  (5)工艺条件
  (6)释放介质

  X型题
  FDA批准的可降解材料有
  A.聚碳酯
  B.聚氨基酸
  C.聚乳酸
  D.丙交酯乙交酯共聚物
  E.聚乳酸-聚乙二醇


『正确答案』CD





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