关于中药复方新药工艺研究的思考

开发培育联盟 2020-11-20 16:10:57

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中药复方 (方剂) 的疗效独特,集中体现了中医药理论的精华,是中医临床应用最主要的手段。几千年来,中药复方在防病治病及提高患者生存质量中发挥着不可取代的作用。挖掘临床疗效确凿的经典方、临床经验方、院内制剂等,将其开发成中成药正成为近年来的研发趋势。在研究过程中,研发者首先面临的是:如何最大限度地保留原有临床起效物质;工艺设计的依据标准究竟是什么;如何制订与工艺过程相关的制剂质量标准等一系列在实施研发前必须思考的问题。
1、关于中药复方在临床应用中的起效物质与工艺路线
基于1997年提出的“中药现代化科技产业行动纲要”,近20年来对于中药及中药复方的研究多关注在其药效物质基础和作用机制的研究上,采用了许多新技术新方法,阐明了复方多成分、多靶点、多环节整合调节的作用,取得了相当的研究成果。但这些已被证明的有效成分或组分在中药制剂中含量
极低,复方中大部分未知成分或组分同样也可能在临床中起着不可缺少的治疗作用。且这些已知的或未知的成分或组分在临床上究竟通过何种途径、何种机制起效,至少在现有科技条件下我们还不能够解释得非常清楚。
那么在这样的情况下,设计中药新药生产的工艺路线的依据是什么?我们认为,遵循临床应用历史是最大程度保留中药复方制剂原有临床疗效的基本原则。即表现为:①来源于经典古籍的方剂,应遵循原著中的用法用量;②来源于临床经验方,应遵循临床医生指导患者的煎煮服用方法;③来源于院内制剂方,应遵循已获得地方省局所批准的制备工艺。依据这样的原则,才可能重现原有的临床疗效。若仅仅为了迎合剂型、工艺的创新,而反过来设计提取工艺路线是不可取的,如,将一个临床有效的经验方制成胶囊剂时,出现了按临床用法经水提取后的出膏率高、造成服用胶囊粒数过多的情况,为降低服用量,新增加了醇沉工艺,但又不能提供水提醇沉后的浸膏和原来水煎煮汤液的临床起效物质基础是否一致的研究依据。那么,这样的工艺调整思路是否本末倒置?优化的工艺路线是否合理?所得产品是否仍具有与临床验方同等的疗效?这些都是值得商榷的。
2、中药复方工艺设计的评价标准
中药复方一般含单味药3 种以上,临床经验方往往药味更多。目前普遍采用有效成分提取率、转移率、出膏率等理化指标,通过正交设计、均匀设计、星点设计- 效应面法等方法对单味药及中药复方提取工艺进行工艺设计与优化,或加上与复方功能主治相关的药效学指标进行评价。也有研究者提出“有限成分组合质量标准”的评价思路,即选取有限的具有生物活性的单体成分或一类组分,在系统研究其组成比例与功效关系的基础上,以“指标性成分的绝对含量和组成比例”为参数,建立能反映成分- 药效,甚至量效关系的质量评价方法。对于组成极其复杂的中药复方来说,无论是单一指标成分或多指标成分、药效学指标,还是有限成分组合等,作为提取工艺合理性的考察指标都具有一定的可取之处。但笔者认为,对于来源于临床的经验方或来源于古籍的经典方,实际上其工艺路线基本上是已经确定的,工艺研究的主要目的之一是为了摸索出合理的工艺条件参数以保证今后产品的生产可行性和产品质量的稳定均一性。因此,我们在优选工艺参数时究竟要依据什么样的指标、依据什么样的标准,可以考虑如下方法。
多指标成分同时优选工艺参数
中药复方组成复杂,已知的指标性成分 (或有效成分) 的理化性质不尽相同,在同一个提取条件下,各成分的转移率肯定不一致。所以,有时会出现顾此失彼的情况。
如,同时含有川芎、赤芍和女贞子的一个中药复方,我们分别选取三味药材中的指标成分阿魏酸、芍药苷和特女贞苷评价其提取工艺的合理性。比较第二煎和第三煎转移率的结果显示,第三煎的特女贞苷转移率与第二煎时相同,而第三煎中芍药苷的转移率则远低于第二煎 (见图1 );煎煮时间越长,特女贞苷的转移率显著提高,芍药苷的转移率基本不变,而阿魏酸转移率反下降 ( 见图2 )。这种情况下,就会给判断造成困惑。因此,优选工艺参数时不一定指标性成分越多越好。
关注受工艺过程影响的指示性成分
中药复方生产过程中影响其化学组成稳定性的主要有受热温度和受热时间等因素。因此,在研究工艺的过程中不仅需要考虑指标性成分的提取率,也应关注这些成分在加热过程中的稳定性即转移率。除易挥发性成分外,一般来说,在中药复方的水提取过程中受热时间有限,加水10倍或8 倍、煎煮2 次、每次1 h 等都是较为常见的水提取方法。而在浓缩干燥工艺中往往受热时间较长,一些不耐热的成分可能在浓缩干燥过程中损失。因此,应该关注热不稳定性成分 ( 指示性成分 ) 在工艺过程中的变化情况,并作为工艺参数选择时的主要依据,将参数设定在指示性成分变化不大的范围内,即将风险控制在最小范围内,而不应该只考察那些与温度关系不大的指标性成分。
王瀛峰等以红花中的羟基红花黄色素 A 和丹参中的丹酚酸B 为指示性成分,用其指示三七益肾颗粒浓缩工艺的合理性,确定工艺参数范围。结果显示:减压下,水浴温度低于70 ℃浓缩时,羟基红花黄色素A 的含量下降趋势较缓,温度超过80 ℃,则成分显著下降;丹酚酸B 在浓缩过程中的损失与温度相关性不大,该成分在各温度条件下均随浓缩时间的延长而持续下降,提示应尽量缩短浓缩时间。因此,在工艺条件参数范围设定时,可以依据复方中羟基红花黄色素A 和丹参中的丹酚酸B 随温度和时间的变化而设定。
关于药效学指标指导工艺路线的确定
在工艺选择过程中,特别是在决定是否采用醇沉除杂等工艺的研究中,常见选择与方剂功能主治相关的药效学指标作为考察内容,与空白对照组相比,两组间有显著性差异作为可以采用醇沉工艺的依据。但笔者认为,是否采用醇沉除杂工艺更应该结合中药复方的临床用途,醇沉工艺可能会除去大量的多糖、植物黏液质类组分,对于有些用于治疗胃肠道疾病如胃溃疡和溃疡性结肠炎、骨关节退行性疾病等的中药复方而言,采用醇沉工艺除去多糖,用以降低服用量的制备工艺显然是不尽合理的。
3、中药复方制备工艺研究的思路与方法
中药复方制备工艺主要分为2 个部分,即从药材开始,经提取、除杂、浓缩、干燥后获得浸膏或干浸膏的前处理部分,以及从浸膏或干浸膏开始,经制剂工艺制成剂型的成型工艺部分。我们认为,前处理部分应关注提取液的化学属性随工艺的变化情况,而成型工艺部分应关注浸膏或干浸膏的物理属性对后续工艺及其产品质量的影响。
提取、除杂、浓缩和干燥工艺
目前,基于现在的科技手段和方法,很难得知中药复方中起效物质究竟有多少。我们应该提取哪些组分、去除哪些组分并不十分清楚。因此,对于来源于临床的经验方或来源于古籍的经典方,我们认为提取方法、提取溶剂等工艺路线的确定应尊重原方的临床经验和人用历史,若无确切的研究依据则不应有大的变动。一般临床验方、经典方在临床使用过程中并没有除杂这一过程。因此,同样也不应该在没有任何研究依据的情况下随意增加除杂工艺。在提取工艺研究中,我们需要达到的目的是:通过小试、中试、生产级别的放大研究,摸索优选出合理的、生产可行的工艺条件参数,从而获得质量稳定均一的浸膏。在研究过程中,不应只考察对温度不敏感的指标成分,更应考察对温度敏感的指示性成分。在热敏感性成分 ( 指示性成分 ) 有较好保留率的情况下研究确定的工艺条件,对方中其他热不敏感性的成分就更不会产生较大影响了。如果利用特征图谱的方法对优化前后的工艺进行比较,可以更加客观全面地评价工艺过程对物质基础的影响。以由四味药组成的一个中药复方为例,选择在2个波长段下检测,确定的特征图谱由11个指标成分共同组成;通过相似度评价软件,评价了小试、中试、放大生产及临床用煎液样品图谱之间的出峰数量、出峰时间、峰面积的相似程度 ( 见图3 ),从化学组成的角度,初步评价了经工艺优化后所制得的浸膏与原来临床应用的煎液中起效物质的一致性。
制备工艺阶段经常会遇到指标成分转移率偏低的问题。实际上,在前处理工艺研究中,一些成分转移率低往往出现在浓缩干燥过程中。如某中药复方中含有红花、丹参等药材,在小试工艺研究中,由于实验室设备控制精度和制备效率较高,在较低温度、较短时间即可完成浓缩工作。而在开展中试或试生产阶段中,由于大型设备的温控精度和浓缩、干燥效率相对较低,我们观察到复方中羟基红花黄色素A 在生产过程中对温度敏感,而丹酚酸B 对受热时间敏感,在放大生产中必须同时控制受热温度和受热时间,才能保证产品的质量均一稳定。
关于成型工艺
一般在中药新药研发过程中较少关注成型工艺的研究,成型工艺过程更多是与制剂原料 ( 浸膏 )的物理属性相关。制剂原料的物理属性决定着下一步成型工艺的难易程度,工艺过程是否顺畅直至影响终产品的质量。成型工艺的优化可以在一定程度上减少辅料用量;使工艺过程更加顺畅;提高产品的质量等。特别是对于那些易吸湿、黏性大、流动性差、可压性差的物料,通过辅料优选和工艺参数的调整,可大幅度降低物料物理属性对工艺过程以及产品质量的影响。
如以檀香为代表的药材通过打粉入药,这类物料在干法制粒过程中经滚轮反复压制仍难以制得硬度合格的胚片,导致颗粒得率极低。这主要是由于生药材粉末中富含植物纤维,塑性形变能力弱、弹性形变能力强、压缩成型性差。我们从提高物料可压性的角度入手,以最为典型的檀香药材粉末作模型药物筛选了大量辅料,试验结果证明大部分常用填充剂在质量百分比占处方70%的条件下仍无法使檀香成功制粒,而将微粉硅胶等3种辅料按照一定比例与生药材粉末均匀混合后,在质量百分比仅占处方7%的条件下即可成功采用干法制粒方法进行制备,颗粒一次成型率在75%以上,而其用量仅为其他填充剂的十分之一。经Korsch XP-1型感应压片机测量,混合型辅料可显著提高制剂原料粉末的压缩成型性。因此,成型工艺研究应在充分理解制剂原料物理属性、工艺过程和制剂品质相关性的基础上,有针对性地选择适宜的工艺方法和工艺参数,以及合适的辅料。
4、结语
中药复方制剂组成复杂,临床用途各异,不能采用一种或几种固定模式的研究方法,应在保障中药复方制剂安全、有效、稳定可控的大原则下,根据复方组成中药材的理化属性、药材本身的性味属性、复方制剂的临床用途、患者的依从性、工艺的可生产性、产品质量的均一稳定性等要素来设计中药复方制剂的工艺路线和工艺条件,使得中药产品能充分发挥中医临床治疗的特色。

本文摘自:中国医药工业杂志
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