【专利分析】环氧虫啶受热捧——新烟碱类杀虫剂专利技术综述

现代农药 2019-01-09 15:30:48




新烟碱类杀虫剂是一类作用于昆虫中枢神经系统的乙酰胆碱受体抑制剂,其独特的作用机制使该类产品与常规杀虫剂之间不存在交互抗性,对哺乳动物毒性低,环境相容性好。吡虫啉是第一个成功开发的以吡啶为杂环基团的新烟碱类杀虫剂,通过对该类化合物官能团变换和构效关系研究,相继成功开发了啶虫脒、烯啶虫胺、噻虫嗪、噻虫啉、噻虫胺、呋虫胺、环氧虫啶等一系列高效新烟碱类杀虫剂。本文分析了近20年来该类杀虫剂的申请数量、典型品种和申请趋势。

本研究数据库选用CNABS数据库,CNABS数据包括的专利信息主要有中国专利著录项目、摘要、摘要附图以及中国专利的英文著录项目和文摘数据以及收录到SIPOABS库和DWPI库中的中国著录项目、摘要以及分类信息以及CPDI库中引文信息、SIPOCT库中引文信息、DWPI库中引文信息等。采用关键词结合IPC、EC分类号的方式对从1985年至2014年10月1日公开的所有关于新烟碱类杀虫剂专利进行联合检索,其中关键词包括各具体成分的中英文名、通用名、商品名、俗名、化学结构名称等。检索结果剔除实用新型和外观设计以及非相关专利,以保证统计分析的准确性。

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新烟碱类杀虫剂专利分析

1.1 中国专利申请整体概况

从图1中可以看出,从1985年至1995年1月1日,有关新烟碱类杀虫剂的申请量非常少,仅有10件。从1995年至2004年,每年的申请量均在50件以下,没有明显的增长。而从2005年至2013年,申请量开始快速增长,呈现指数级形式,表明这一时期处于申请活跃期。虽然2014年申请量略有下降,但由于统计工作于2014年10月进行,且专利申请日与公开日之间有18个月的间隔期,导致近期申请专利未公开。因此,可以预期新烟碱类杀虫剂的申请量仍将维持较高水平。

图1 截至2014年10月1日有关新烟碱类杀虫剂的中国专利申请量分布图

从发明内容上来看,在1995年至2010年间,申请的技术方案多以不同种类、不同作用机理药剂复配为主;而在2010年之后,虽然仍以复配为主,但新增加了原药制备工艺改进、废水处理、药肥共用、环境友好剂型开发等。

从申请人的角度来看,以1995年为例,共计申请量为11件,其中国内申请4件(所占比例约为36%),国外申请人申请7件(所占比例约为64%),国外申请人主要包括拜耳、先正达等农药跨国企业,国内申请人主要包括沈阳化工研究院和个人申请等。到2005年,申请数量为78件,其中国外申请量为38件,所占比例约为49%。申请人包括先正达、三井化学、拜耳、巴斯夫、杜邦、日本曹达株式会社、FMC等。国内申请量为40件,所占比例为51%,申请人包括云南农业大学、河北省农林科学院、中国农业科学院、沈阳化工研究院、南京第一农药有限公司、河北威远生物化工、西北农林科技大学等。这其中科研院所和高校的申请量大于企业和个人申请。而到2014年,国内企业申请的数量已完全超越高校、科研院所申请,成为申请的主体。

1.2 具体成分申请

吡虫啉(CAS登记号138261-41-3):NIHON TOKUSHU NOYAKU SEIZO KK于1986年1月17日申请的公开号为EP0192060A1、发明名称为杂环化合物的申请中,公开了结构如图2的化合物及制备方法。该申请保护的化合物正是后来第一个商品化的新烟碱类杀虫剂吡虫啉,该申请并无中国同族。


图2 吡虫啉结构式

啶虫脒(CAS登记号135410-20-7):日本曹达株式会社于1990年10月6日申请的公开号为CN1050714A、发明名称为胺衍生物的申请中,公开了具有优异杀虫活性的结构如图3的化合物及制备方法和生物活性。制备方法为在乙醇溶液中,将N-甲基-2-氯-5-吡啶甲胺和乙基-N-氰基乙脒混合,将混合物在室温下搅拌过夜,然后蒸馏去除溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化。生测试验结果表明,该化合物在浓度为125 mg/L下棉蚜7 d后的防治效果为100%,已经对有机磷和氨基甲酸酯有抗性的叶蝉幼虫的死亡率为100%。该专利已于2010年10月终止失效。


图3 啶虫脒结构式

烯啶虫胺(CAS登记号150824-47-8):日本武田药品工业株式会社于1988年8月1日申请的公开号为CN1031079A、发明名称为α-不饱和胺,其生产方法及其应用的申请中,公开了具有杀虫/杀螨作用的结构如图4的化合物,以及含有该化合物的组合物和化合物的制备方法。将烯啶虫胺乳油用水稀释成500mg/L的浓度,稻褐飞虱7 d后的死产率为100%。该专利已于2008年8月届满终止失效。


图4 烯啶虫胺结构式

噻虫嗪(CAS登记号153719-23-4)是第二代新烟碱类杀虫剂的代表,瑞士CIBA GEIGY公司于1993年7月21日申请的公开号为CN1084171A、发明名称为噁二嗪衍生物的申请中,公开了游离形式的结构如图5的化合物或其互变异构体,及制备方法和防治有害生物的用途。可加工成乳油、挤压颗粒剂、悬浮剂等,对棉铃象、豆蚜、甘薯粉虱、烟芽夜蛾、桃蚜、黑尾叶蝉、稻褐飞虱、德国小蠊的防治活性均>80%。该专利已于2013年7月届满终止失效。



图5 噻虫嗪结构式

噻虫啉(CAS登记号111988-49-9):NIHON TOKUSHU NOYAKU SEIZO KK于1987年2月24日申请的公开号为EP0235725A2、发明名称为杂环化合物的申请中,公开了结构如图6的化合物,以及制备方法和使用该化合物防治害虫的用途。生测试验结果表明,与结构类似的对照药相比,噻虫啉在防治对有机磷产生抗性的叶蝉、褐飞虱、灰飞虱、白背飞虱中展现出更好的防治效果。该申请并无中国同族。


图6 噻虫啉结构式

噻虫胺(CAS登记号210880-92-5):日本武田药品工业株式会社于1989年12月26日申请的公开号为CN1045261A、发明名称为胍衍生物,其生产及杀虫剂的申请中,公开了结构如图7的化合物,及其制备方法和杀虫活性。室内生测结果表明,对稻飞虱和斜纹夜蛾的杀虫效果均为100%。该专利已于2009年12月届满终止失效。


图7 噻虫胺结构式

呋虫胺(CAS登记号165252-70-0)是含有四氢呋喃环的新烟碱类杀虫剂典型代表,用四氢呋喃环取代了噻虫胺中的氯代噻唑环。日本三井化学株式会社于1994年10月21日申请的公开号为CN1112556A、发明名称为呋喃基杀虫剂的申请中,公开了结构如图8的化合物,以及制备方法和生测试验。制备方法为将(四氢-3-呋喃基)甲醇、三氟甲磺酐、吡啶、二氯甲烷反应得到三氟甲磺酸-3-四氢呋喃基甲酯。再将氢化钠加入1,5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1,3,5-三嗪,向其中加入三氟甲磺酸-3-四氢呋喃基甲酯。反应后中和、萃取、干燥、浓缩得到目标化合物。生测试验结果表明,呋虫胺200 mg/L下对灰飞虱、黑尾叶蝉的防治效果均为100%。该专利已于2014年10月届满终止失效。


图8 呋虫胺结构式

环氧虫啶(CAS登记号1203791-41-6):华东理工大学于2008年12月19日申请的公开号为CN101747320A、发明名称为二醛构建的具有杀虫活性的含氮或氧杂环化合物及其制备方法的申请中,公开了结构如图9的具有杀虫活性的化合物,以及制备方法和生测试验。制备方法为将2-氯-5-(2-硝基亚甲基-咪唑烷-1-基甲基)-吡啶、无水乙腈、丁二醛、催化量的HCl置于圆底烧瓶中,常温下搅拌,TLC跟踪反应。待反应结束后,除去溶剂,柱层析分离得到淡黄色粉末状纯品,产品收率为71%。杀虫活性测试中环氧虫啶500 mg/L下豆蚜、褐飞虱、粘虫、小菜蛾的死亡率均为100%。该申请作为PCT申请同时进入了欧洲、美国、日本、澳大利亚、俄罗斯、韩国等多个国家,并已于2013年10月获得中国专利局授权,目前法律状态为专利权维持。


图9 环氧虫啶结构式

围绕环氧虫啶的新剂型及与不同作用机理农药的组合复配已成为当前各生产企业争相申请的热点,目前申请人主要包括华东理工大学、上海生农生化制品有限公司、陕西上格之路生物科学有限公司、陕西美邦农药有限公司、广两田园生化股份有限公司、江苏省绿盾植保农药实验有限公司、深圳诺普信农化股份有限公司、江苏龙灯化学有限公司等。各生产企业又分别具有其各自的特点,上海生农生化制品有限公司和华东理工大学作为共同申请人申请的专利往往涉及制剂,涵盖了环氧虫啶可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂、水乳剂、水分散片剂、油悬剂等多种剂型,活性成分仅为环氧虫啶一种。而上海生农生化制品有限公司作为单独申请人申请通常为环氧虫啶与生长调节剂等第二成分复配为主。广西田园生化股份有限公司多数专利申请往往涉及超低容量液剂,但其通常都是含有两种或两种以上组分的。其他的申请人侧重点均在于环氧虫啶与其他不同种类的农药复配,包括环氧虫啶与有机磷类、拟除虫菊酯类、氨基甲酸酯类、鱼尼丁受体抑制剂类、生物源类杀虫剂等复配。而在工艺路线改进、环境残留分析等方面则并没有相关专利申请。在申请数量方面,上海生农生化制品有限公司以15件居第一位(表1)。在授权率方面,各申请人之间也存在较大差异,陕两上格之路生物科学有限公司的10件专利申请均获得授权,位列授权率榜首。

表1 国内申请人关于环氧虫啶的申请数量状况


另外,该药同样得到了农药跨国巨头的重视,巴斯夫、住友化学株式会社、明治制药株式会社、拜耳作物科学公司等在其专利申请中均涉及环氧虫啶。在这些申请中,环氧虫啶以复配组合物的形式出现,并不涉及原药生产和剂型开发。

2
小 结

2.1 新烟碱类杀虫剂仍将是今后农药领域申请的热点之一,专利申请量大

根据新烟碱类杀虫剂目前的申请状况可以预期今后申请数量仍将维持较高水平,分析原因在于一方面新烟碱类杀虫剂是全球研发热点,不断出现新成员。另一方面,随着公众环保意识的增强,有机磷等高毒农药的逐步禁用,而新烟碱类杀虫剂凭借自身高效低毒、与其它高毒农药无交互抗性等特性,适应当前环保要求。

2.2 新烟碱类杀虫剂以复配形式申请为主,且申请竞争激烈

目前来看,新烟碱类杀虫剂往往以两种或两种以上的药剂复配组合,达到协同增效的技术效果。各申请人之间竞争激烈,在笔者从事的专利审查工作中,时常出现第三方提出的意见陈述,并以提供对照试验和为审查员提供参考资料的形式力争使相关专利无法授权。个别来源于不同申请人,而内容大致相同的案件更是申请日仅相差数天。而由于新药研发投入大、周期长,科研水平要求高,可以预期,新烟碱类杀虫剂和不同作用机理药剂复配及环境友好型、功能化、省力化剂型配方的筛选将成为今后申请的主要趋势。

2.3 加强产学研结合,制定科学的专利申请策略

虽然目前已商业化的新烟碱类杀虫剂主要为日本、德国等企业开发,但随着我国农药研发实力的增强,涌现出如华东理工大学、沈阳化工研究院等一批代表,也开发出了环氧虫啶、氯噻啉、哌虫啶等多个新烟碱类品种,并通过专利转让的形式实现产业化。另外,企业也应当关注已失效专利,从中进行有效成分的复配筛选,转变盲目申请,或只求申请数量,不求质量的观念。

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心 董玉轩 梁艳辉)

(《农药科学与管理》2015年第7期)



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