总局关于发布全血及血液成分贮存袋等3项技术审查指导原则的通告(2018年第3号)

安思泰医械咨询 2020-11-10 12:45:01


总局关于发布全血及血液成分贮存袋等3项技术审查指导原则的通告(2018年第3号)

2018年01月10日 发布


  为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导,进一步提高注册审查质量,国家食品药品监督管理总局组织制定了《全血及血液成分贮存袋注册技术审查指导原则》《一次性使用输注泵(非电驱动)注册技术审查指导原则》《血液浓缩器注册技术审查指导原则》(见附件),现予发布。

  特此通告。

  附件:1.全血及血液成分贮存袋注册技术审查指导原则
     2.一次性使用输注泵(非电驱动)注册技术审查指导原则
     3.血液浓缩器注册技术审查指导原则


食品药品监管总局
2018年1月3日


附件1

 

全血及血液成分贮存袋注册技术审查指导原则

 

本指导原则旨在帮助和指导申请人对全血及血液成分(包括:全血、血小板类成分血、红细胞类成分血、血浆类成分血、粒细胞类成分血等)贮存袋(以下简称:血袋)非临床评价部分的注册申报资料进行准备,以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评,提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对血袋注册申报资料的一般要求,申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于作为医疗器械管理的血袋产品非临床评价部分注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。

血袋是指用于各采供血机构和临床使用单位,供人体全血及血液成分采集、贮存、处理、转移、运输、分离和输注的一次性使用无菌袋式容器及其附属结构,一般包括采血针、采血管、输血插口、转移管及袋体。

本指导原则不适用于血袋中带有的白细胞过滤器、抗凝剂和/或保养液、病毒灭活装置、病毒灭活剂滤过装置等,也不适用于其他具有特殊预期用途的血袋。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

1.概述

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19)及有关规定。按照第三类医疗器械管理。

2.产品描述

产品描述应全面、详细,至少应包括申报产品名称、工作原理、原材料(国际通用规范化学名称)、结构组成(相应图示)、尺寸(相应图示)、技术性能指标、预期用途(明确预期贮存的血液成分、贮存条件、贮存时间)、采供血机构和临床使用单位(如:医院、血浆站、血站或其他机构等)、配合使用的器械品牌及型号(若申请人指定该产品需与特定的器械配合使用)、区别于其他同类产品的特征、规格型号的划分及依据、是否符合相关标准等。

3.型号规格

对于存在多种型号规格的产品,应当明确各型号规格的区别,说明型号规格表述方式中每一字母、数字或符号的代表含义。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表对各种型号规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征、性能指标等加以描述。

4.包装说明

说明产品的包装层次,写明产品各层次包装(初包装、中包装、大包装)的信息,以及与该产品一起销售的配件包装情况,包括包装所用材料及包装所载明的信息及样图;应当说明产品与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

血袋的袋体上应留出一个无任何标记的区域以便于目力检验内装物。血袋的标签应为制造和用户信息保留足够的使用面积。血袋标签上写明的信息应符合相应国家标准、行业标准,如GB 14232.1GB/T 14232.2YY/T 0466.1中的要求。

血袋的外包装上应至少印刷有以下内容:内装物的说明、生产日期、批号、生产企业/注册人的名称和地址。外包装如采用透明外包装,则外包装上信息可标在血袋的标签上。

血袋运输箱上的标签至少印刷有以下内容:内装物的说明、生产企业/注册人的名称和地址、贮存条件、批号、生产日期等。

5.适用范围和禁忌症

应当明确产品所提供的符合《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)第七十六条定义的目的,并描述其适用的贮存方式(如:是否震荡等)、贮存条件、贮存时间,说明预期与其配合使用的器械。应当结合产品的临床评价资料明确说明该器械适宜贮存的血液成分。

6.与同类产品或前代产品的比较信息

申请人应综述同类/类似产品国内外研究及临床使用现状和发展趋势。描述本次申报产品与已上市同类/类似产品的相似点和不同点,建议以列表方式表述,比较的项目建议包括产品名称、结构组成、性能指标、预期用途、贮存原理、贮存条件、贮存时间、使用方法、产品设计、原材料选择、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等。已上市产品应符合本指导原则的定义范畴,可包括本企业已上市同类/类似产品或其他企业已上市同类产品。

(二)研究资料

产品的研究资料应当从技术层面论述所申报产品贮存全血及血液成分的原理、贮存方式、贮存条件、贮存时间、贮存期内全血及血液成分的质量研究、产品设计、技术特征、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证等。应制订目录,并建议根据不同的专题分册提交。至少应包含如下内容但不局限于此:

1.产品贮存全血及血液成分的原理

申请人应详细阐明申报产品在预期申报的贮存方式、贮存条件、贮存期限内可有效贮存全血或血液成分并保持其功能达到一定质量标准的原理。说明产品在保持全血或血液成分质量方面的优势作用。确认该贮存原理结合所申报产品应用于临床是否科学合理。申请人应对支持该贮存原理的国内外研究文献进行综述,并提交具体支持该原理的相关科学文献原文及中文翻译件。申请人应阐明是否已有应用相同原理的产品在境内外上市,并研究所申报产品是否会引起全血或血液成分含量的改变、蛋白变性、细胞变形溶解、血小板激活凝集、细胞因子生物活性失活等与其使用相关的不良反应。

2.产品贮存全血及血液成分的方式、条件和时间

申请人应明确写明申报产品贮存全血及血液成分的方式、条件和贮存时间。申请人应对产品贮存全血及血液成分的方式、条件和时间进行验证并提供相关研究资料。验证时应采用货架有效期末的产品,验证的方法和条件应能模拟实际应用时产品所面临的最恶劣环境条件,并应说明是否符合行业内共识和已知的法规要求。

3.原材料控制

原材料特性是产品最终质量控制的重要因素。申请人对原材料的质量安全及所申报产品的医疗安全性负有主体责任。申请人应对产品原材料中每一成分进行安全性评估,以确认原材料应用于血袋的医疗适用性及安全性。

申请人应明确写明产品的所有结构部件,必要时需用图示表示。申请人应一一写明各部件所用全部组成材料(包括主材和添加剂、润滑剂、粘接剂等所有辅材)的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及分子量分布、使用量/组成比例、纯度、供应商名称、符合的标准以及是否适用于预期医疗用途应用等基本信息,建议以列表的形式提供。

申请人应说明原材料的选择依据,建议尽量选用已有相关人类临床应用史且与人体的接触途径与血袋相同的原材料。原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质,常规使用过程中不得对人体产生有害影响。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量。申请人需提供原材料生产厂家的资质证明、外购协议及合格检验报告。应明确所用原材料的质控标准及生产过程中的检验指标和控制要求,提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。

申请人应对产品原材料中所有成分的结构、分子量及其分布采用科学有效的方法进行表征,原材料的配方应可确定,如与已上市产品存在差异,应说明理由。

申请人应对每种原材料的成分、使用量进行研究,以证明原材料可应用于血袋生产的适用性及应用于临床的安全性。

申请人应说明产品生产过程中所有添加剂的化学名称、用量,写明这些添加剂是由血袋厂家加入的还是原材料中所含有的,并提供产品中所有添加剂的安全性评价研究资料。

申请人应提交原材料的物理特性、化学特性、生物学评价等研究资料及材料在生产加工过程中可能产生或残留引起机体反应的有毒物质的相关研究报告。具体生物学评价项目及评价方法建议参照GB/T16886系列标准进行,应考虑材料的血液相容性。

对于首次应用于医疗器械的新材料,还应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料及新材料筛选时的安全性评价资料。

4.产品性能指标

申请人应当提供产品性能研究资料及产品技术要求的研究和编制说明,产品技术要求的编制说明应说明产品性能指标及试验方法制订的依据,主要包括产品设计、物理性能、化学性能、使用性能、生物学性能等。

血袋应设计为封闭系统,应能最大程度降低全血及血液成分采集、处理等过程中受到污染的风险,同时还应与血液成分处理过程相适应,如与离心杯、离心过程中所受的离心力等之间的配合。在设计时,血袋应能耐受临床最恶劣使用条件下的加压排空,采集速度应能符合临床和相关标准要求。血袋应能为实验室检验提供可正确无误识别的试样,且取样时不应破坏血袋的封闭系统。血袋的设计应能保证在使用过程中血液能够充进血袋,而空气不会进入。

申请人应明确产品与贮存期间保持血液成分质量有关的直接技术指标和使用性能指标,阐明以上指标制订的必要性和科学性,提交有关研究资料。例如在低温(-20196)冷冻贮存、常温(22± 2)震荡贮存等条件下血袋所应具有的性能要求。

血袋的性能指标一般包括:采血管的长度、要求,导管的内径、壁厚等,空气含量、悬挂、产品结构图示、产品尺寸(长、宽、厚度等)、标记要求、加压排空性能、血样识别、采集速度、采血管和转移管的技术参数和性能、采血针性能、输血插口性能、透明度、冷热稳定性、水蒸气透出、抗泄漏、微粒污染、可沥滤物、灭菌残留物、还原物质、铵离子、氯离子、重金属、酸碱度、蒸发残渣、浊度、色泽、紫外吸收等。

产品中的特殊组件,如献血前采样装置,还应至少制定容量、平均流速、防回流、防泄漏、无菌采样设计等指标。对于顶底袋,申请人至少应制定顶部出口、底部出口的具体尺寸。

对于血小板储存袋,考虑到应具有良好的透气性,还应制定透氧性、透二氧化碳性等性能指标。

产品的各相关性能指标应制订具体,应可客观测量、易观察,方法学应可溯源。申请人应对所确定的各种性能指标的检测方法进行方法学验证,并与已有的标准方法进行关联性评估,以论证所选检测方法的科学性和可靠性。

防针刺器械产品的一般要求是使用者能够容易地区分产品的防针刺性能是否激活,而且一旦激活,其防针刺性能应能一直保持有效直到其被销毁。申请人应模拟实际使用条件对防针刺装置的有效性进行测试,测试例数应具有统计学意义和有效的检验效能。

申请人还应提供申报产品与常用配合使用的设备配合使用相关验证资料。

5.被贮存全血或血液成分的质量评价

申请人应对所申报产品在预期贮存方式、贮存条件、贮存时间下贮存的全血或血液成分的质量进行研究,以证明全血及血液成分在预期的贮存期内能达到国家标准和临床使用要求。

申报产品按规定的操作规程进行全血或血液成分贮存后,全血或血液成分的质量控制指标应至少符合卫生计生部门对血液成分的要求,如GB18469对全血和血液成分的质量控制要求,此外,还应符合以下要求:

5.1红细胞类成分血的质量评价

红细胞类成分血的质量控制指标一般包括:ATP水平(umol/L)、23-DPGumol/L)、红细胞变形性(ESC)、乳酸含量、pH值、Na+K+

5.2粒细胞类成分血的质量评价

粒细胞类成分血的质量控制指标一般包括:吞噬能力的测定等。

5.3血浆类成分血的质量评价

申请人应在贮存期内选择若干时间点对分离后贮存的血浆类成分血进行检测评价,并说明时间点的选择依据。

血浆类成分血的质量控制指标一般包括:白蛋白(g/dl)、凝血酶原时间(sec)、纤维蛋白降解产物(μg/ml)、凝血因子、凝血因子、凝血因子、凝血因子、活化部分凝血酶原时间、补体C3ang/ml)、残留白细胞和残留红细胞等。

5.4血小板类成分血的质量评价

申请人应对贮存期开始、贮存期内、贮存期结束的离体血小板类成分血选择若干时间点进行检测并计算血小板贮存参数。

离体血小板贮存参数包括平均血小板体积(MPV)、血小板单位中残余白细胞计数、pO2mmHg)、pCO2mmHg)、pH值、葡萄糖(mM)、乳酸盐(mM)、碳酸氢盐(mEq/L)、形态学评分、低渗性休克反应(HSR)(%)、血小板聚集(%)、乳酸脱氢酶、可溶性P选择素、糖蛋白V等。

6.血袋与其贮存全血和血液成分的相容性

申请人应对血袋与其所贮存的全血和血液成分之间的相容性进行研究,包括血袋中可沥滤物的研究及其安全性评价,以证明血袋在预期宣称的贮存方式和贮存条件下与所贮存的全血和血液成分之间的相容性及全血和血液成分应用于人体的安全性。

血袋在贮存期内,应具有能保持全血及血液成分稳定的生物特性、化学特性和物理特性,并能防止微生物侵入。血袋因受全血和血液成分的化学作用或物理溶解作用而产生的溶出物应在可接受的限量内。

申请人应对产品在预期使用条件下的可沥滤物进行分析研究,并对其进行毒理学评估。例如,以聚氯乙烯(PVC)作为原料的,需提交PVC中所使用增塑剂的安全性评价报告。应说明PVC中增塑剂的种类和含量,提交产品中增塑剂在预期贮存血液/血液成分时释放量范围的研究报告以及人体可接受的剂量范围和依据。用于检测增塑剂释放量的测试液、试验条件、检测方法等应当采用经过科学验证的方法。

7.生物相容性评价研究

应按照GB/T16886.1《医疗器械生物学评价1部分:风险管理过程中的评价与试验》进行生物相容性评价研究。

8.产品灭菌

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB18278.1GB 18279.1GB18280.1GB 18280.2GB/T18280.3确认并进行常规控制,无菌保证水平(SAL)应不能高于106。灭菌过程的选择应至少考虑以下因素:产品与灭菌过程间的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性、灭菌对产品安全有效性的影响。

 灭菌方法不应对血袋的材料产生不良影响,且不会造成各连接处松动、塑料材料热合强度下降、塑料血袋产生明显变形等,血袋各壁层之间不应发生粘连。

9.产品包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行(如GB/T19633.1GB/T 19633.2ISO11607ASTM D4169等),提交产品的包装验证报告。包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适合性,例如产品包装在最恶劣的冷、热、湿度条件下运输过程的测试。

血袋标签上的印字应不会渗入袋体的材料内。标签使用的粘合剂应不滋生微生物。申请人应提供标签不会对血袋及其内装物产生有害作用的证据,从水中取出后标签不应从血袋上脱落,血袋或标签上的印字仍应保持清晰可认。如试图撕下标签,应导致标签被撕毁。低温(18度)、深低温(-80度)条件下产品标签的粘附力。

血袋的外包装材料或对其内表面的任何处理不应与袋体及其贮存的血液/血液成分发生相互反应,同时应能防止霉菌生长。外包装的密封一旦打开或再闭合应有明显打开过的痕迹。外包装在正常处置和使用条件下,应有足够强的耐破损性。血袋及其组件在外包装中的放置,应尽可能防止采血管、转移管形成扭结和永久变形。

10.产品货架有效期

产品货架有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程,在产品上市后还应继续进行有效期的研究。

货架有效期涉及产品有效期和包装有效期两方面。产品有效期的验证可采用加速老化或实时老化的研究,实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定贮存条件下实际稳定性要求的方法。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T0681.1ASTM F 1980

对于包装有效期的验证,建议申请人提交选择了恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意:产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。

该类产品注册申报时可提交加速老化试验研究资料,对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证,应以实时老化方法测定和验证。对于注册申报时采用加速老化试验方法确定有效期的产品,申请人在产品上市后需继续开展实时老化试验对产品的有效期进行确认,必要时需提出变更注册申请。

(三)生产制造信息

1.生产工艺及控制

申请人应提交产品的生产工艺管理控制文件,详细说明产品的生产工艺和步骤,列出工艺图表。提交产品生产工艺确定的依据、生产工艺过程中需要进行控制和测试的环节及相关证明性资料。确认关键工艺点及控制指标(如产品膜袋热合参数、灭菌温度和时间等条件)并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能和使用性能的影响;对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。

申请人应对生产加工过程中使用的所有助剂,如润滑剂、粘接剂等说明残留量的控制标准、毒性信息等,并提交安全性分析验证报告。建议申请人提供能够证明助剂使用量安全性的支持证据或国内外文献资料或验证性资料。

2.生产场地

有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(四)产品风险分析资料

按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求,对产品生命周期全过程实施风险管理。企业在产品准备注册上市前,应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保:风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险是可接受的;已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息:

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

建议申请人参考YY/T 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题,但识别风险的来源并不局限于此。申请人应对该类产品进行充分的风险识别,风险识别的信息来源需要具体列出,可包括但不局限于以下途径:类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明,并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单,以及对每个危害如何造成损害的分析(包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害)。

申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险,说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面:

1)原材料的生物学和理化危害:

 材料或材料来源变化

 材料配方

 材料的生物相容性

 热原

2)生产加工过程可能产生的危害:

 污染

 添加剂、粘接剂、助剂、辅剂的残留

 工艺用水

 生产环境洁净度

 内毒素

3)产品使用风险因素:

 临床实际使用时与其他可能同时使用的物质(如:保养液)的相互影响

 交叉感染

 血液外漏可能传播疾病的危险

 导管无菌接驳时不同厂家产品之间连接的风险

 血袋与血液成分分离机配合使用时的风险

4)灭菌过程可能产生的危害:

灭菌方式对产品不适宜,灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等。

5)不正确使用产生的危害:

 未按照说明书中操作方法操作,用量不正确、使用过期产品等。

 与配套器械连接方式不正确造成无法采集贮存全血及血液成分

6)产品包装可能产生的危害:

 包装破损、标识不清等。

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求依次从设计、保护、说明书等方面进行考虑。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制,以使剩余风险在可接受范围内。申请人可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平,但不局限于以上所述。

(五)产品技术要求

申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)中的规定,根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与试验方法。产品技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准,产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。建议申请人根据所申报产品特点制定产品技术要求,对企业宣称的所有技术参数和功能,若适宜,均应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求中应列明规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据、写明产品结构及其示意图,产品各组件的原材料、原材料配方及所符合的标准,产品可沥滤物要求、产品性能指标及试验方法,产品灭菌方法、有效期,产品包装等。应规定原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质。引用标准应当为现行有效版本。

申请人应考虑在产品技术要求中对生产过程中添加剂的残留等进行控制。

应注意热原与细菌内毒素的要求不应混淆。

(六)产品的注册检测

注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。注册检测报告应由国家食品药品监督管理总局认可的检测机构出具,产品应在检测机构承检范围内,分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。此外还应注意如下几点:

1.典型样品的选择

所检测型号产品从结构、功能方面考虑应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

2.热原与细菌内毒素的要求不应混淆

该类产品预期与血液长期接触,故建议申请人应检测产品的致热原性。

(七)产品说明书、标签

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)的要求,同时,还应满足以下要求:

1.进口产品说明书中内容首先应忠实于原文,提交完整版的原文说明书中文翻译件。

2.语言应清晰、准确,应提供关于使用步骤、使用环境、使用限制、不良反应、危险(源)的完整信息。

3.应详细说明所申报产品的技术特征及产品实际应用时具体的操作步骤。

4.可追溯性标签要求。

  1. 5.警示信息应写明所有导致产品功能不良或对使用者或患者造成危害的已知情形或事件。

  2. 6.血袋的标签上应至少印刷有以下内容:内容物及预期使用的描述、可采集全血及血液成分的公称容量、无菌无热原限定条件的说明、若发现任何肉眼可见变质迹象禁止使用的说明、生产企业/注册人的名称和地址、制造商和/或供应商的名称和地址、仅供一次性使用的说明、批号、产品货架有效期、预期可贮存全血或血液成分的期限等。

  3. 7.应提交标签、单包装、零售包装的印刷版示意图。

  4. 三、名词解释

全血及血液成分贮存袋:全血及血液成分贮存袋是指供人体全血及血液成分采集、贮存、处理、转移、运输、分离和输注的一次性使用无菌袋式容器及其附属结构,一般包括采血针、采血管、输血插口、转移管及袋体等。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)

2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

3.《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

4.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

5.《卫生部关于印发〈临床输血技术规范〉的通知》(卫医发〔2000184号)

6.Guidancefor FDA Reviewers Premarket NotificationSubmissions for Empty Containers for the Collection and Processing of Blood andBlood Components July, 2001CDRH  FDA.

7.GB14232.1《人体血液及血液成分袋式塑料容器1部分:传统型血袋》

五、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。


附件2

 

一次性使用输注泵(非电驱动)注册技术

审查指导原则

 

本指导原则旨在帮助和指导申请人对一次性使用输注泵(非电驱动)产品注册申报资料进行准备,以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评,提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对一次性使用输注泵(非电驱动)产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用输注泵(非电驱动)产品注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。

一次性使用输注泵(非电驱动)是指在医疗机构使用的,以受控方式将药品或生物制品以泵注的形式输入人体的医疗器械,泵的动力是由器械自身机械动力驱动,而不是由其他动力驱动。该类产品大多由以下结构组成:提供动力的组件(非电驱动)、限流装置、用以容纳所输注药液的贮液囊、贮液囊保护件、药液输注通道上的药液过滤器、流量调节系统、止流夹、自控给液控制系统、输注管路等。

本指导原则不适用于电能驱动或电能控制的输液泵、植入式给药装置、肠内营养输注泵、经皮给液装置、输液不是由装置自身提供动力,而是通过患者主动干预来获得动力的输液装置。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

1.概述

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19)及有关规定。按照第三类医疗器械管理。

2.产品描述

产品描述应全面、详细,至少应包括申报产品名称、预期用途、各组件所用的全部原材料、工作原理、结构组成(相应图示)、限流控制方式、技术指标、流量参数、流量精度、药物相容性、特殊性能(PCA等)、规格型号划分的依据、以及是否符合相关标准,是否适用本指导原则。

3.型号规格

对于存在多种型号规格的产品,应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对各种型号规格的结构组成、配置(限流管数量,位置等)、功能、产品特征和运行模式、性能指标,限流控制模式等方面加以描述。

4.包装说明

有关产品包装的信息(包装形式,材料,尺寸),以及与该产品一起销售的配件包装情况;应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症

应当明确产品所提供的治疗、诊断等符合《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)第七十六条定义的目的,并可描述其适用的医疗阶段(包括预期使用环境、预期输注药液的途径、任何特定的用途(PCA等)、预期治疗人群等),说明预期与其组合使用的器械。应当结合产品的临床评价资料明确说明该器械适宜应用的医疗用途。

产品的适用范围应与产品的流量控制特性具有临床匹配性。

6.与同类产品或前代产品的比较信息

申请人应综述同类/类似产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类/类似器械或前代产品的相似点和不同点,建议以列表方式表述,比较的项目建议包括产品名称、结构组成、贮液囊原材料、输注管路原材料、输注途径、流量参数、流量精度、药物相容性、预期用途、产品设计、原材料选择、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、已上市国家等。已上市器械应至少选择2个,应符合本指导原则的定义范畴,可包括本申请人已上市同类/类似产品或其他申请人已上市同类产品。

(二)研究资料

产品的研究资料应当从技术层面论述所申报产品的工作原理、流量控制精度、预期用途、设计、技术特征、原材料选择及控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证等。应制订目录,并建议根据不同的专题分册提交。至少应包含但不局限于如下内容:

1.产品作用机理

提交能够有效证明或阐述该申报产品输注泵作用原理的技术或证明性资料。申请人应详细阐明申报产品的工作原理,即该器械如何达到其预期用途的科学原理。应描述产品的何种部件如何提供机械动力,如何达到提供机械动力的持续性和稳定性,限流装置通过何种机理达到精确控制流量的作用,确认在产品的工作机理下产品的流量精度如何得到控制。对支持该工作机理的国内外研究文献进行综述,并提交具体支持该工作机理的相关科学文献原文及中文翻译件。阐明是否已有应用相同工作机理的产品在境内外上市,并研究所申报产品是否可能引起过量输注、输注量不足等相关的不良反应。

2.原材料控制

申请人应说明产品各组件全部组成材料(包括主材及所有辅材)的化学名称、化学结构式/分子式、分子量及其分布(如适用)、商品名/材料代号、使用量/组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。

申请人应说明原材料的选择依据及其来源。原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质,常规使用过程中不得对人体产生有害影响。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。

产品组件以聚氯乙烯(PVC)作为原料的,需说明聚氯乙烯所含有的增塑剂的化学名称和含量,提交产品中增塑剂释放量范围的研究报告以及人体可接受的剂量范围和依据。用于检测增塑剂释放量的测试液、试验条件、检测方法等应当采用经过科学验证的方法。如采用了可降低增塑剂释放的技术,应当进行相关的验证。

应明确材料中的金属成分,因为金属成分可能会影响器械在核磁环境中的安全性。当材料中含有可能影响器械在核磁环境中的安全性的金属成分时,申请人应提供器械在核磁环境中的安全性的验证资料,若无法证明产品在核磁使用环境中的安全性,需在说明书及标签中明示相关风险。

申请人应对原材料进行质量控制并符合相关材料标准要求。应对主要原材料的力学性能进行研究,提供数据证明原材料的选择可满足产品流量控制稳定性的需求。例如,对于提供机械动力的组件来讲,应对原材料的弹性模量、硬度、形变进行研究,提交原材料的控制标准和验证报告。对于限流装置的材料,应说明在预期使用环境(温度、湿度、大气压力)下,材料的硬度、弹性等特性是否会影响流量精度,提供相关的研究资料。原材料的生物学性能应符合GB/T 168861《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求并提交生物学评价报告。

对于申请人自己研制生产的原材料粒料,申请人应提供详细的配方研制报告,其中包括符合GB 15593《输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》等相关标准要求的验证报告。如果器具申请人使用的是外购粒料,则应要求供方提交原材料符合GB 15593YY/T 0242YY/T 0114YY/T 0031等相关标准的验证报告或适用于申请产品预期医疗用途的评估支持资料。对不同批次进料,供方都应提供符合GB 15593标准、YY/T 0242标准、YY/T 0114标准, YY/T 0031标准中物理性能、化学性能和生物性能要求的出厂检验报告,申请人应对每批进料按上述条款进行进货检验。         

对于首次用于医疗器械方面的新材料,应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。

3.产品性能指标

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明,产品技术要求的编制说明应说明产品性能指标及试验方法制订的依据,主要包括物理性能、化学性能等方面的要求及其制定依据。

申请人应对产品的充注压力进行研究,阐明充注压力的控制范围,充注压力与流量控制精确度、稳定性的关系,提交有关研究资料。

申请人应对产品的流量控制精度、流量精确度经时变化、流量参数进行研究。若适用,还应对自控给液参数进行研究。申请人应根据预期拟输注的药物对流量的偏差范围进行控制,并根据流量大小制定科学合理的允差范围。测试流量精确度的条件(如:药液类型、测试温度、大气压力、输注途径等),测试条件应能模拟该产品临床使用时所面临的实际条件,例如输注途径要考虑静脉途径还是神经阻滞途径等。应对温度与产品流量变化的对应关系参数进行研究,并在说明书和标签中予以明示。

申请人还应对产品的残留量、输注管路的抗扭结性能进行研究。提交相关验证报告。

4.生物相容性评价研究

生物相容性评价研究应符合GB/T16886.1《医疗器械生物学评价1部分:风险管理过程中的评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品对人体的最大累积作用时间。

建议根据GB/T16886.1《医疗器械生物学评价1部分:风险管理过程中的评价与试验》,按照器械与人体的不同接触时间和接触方式来选择合适的生物学试验方法。

生物相容性评价研究资料应当包括:

1)生物相容性评价的依据和方法

2)产品所用材料的描述及与人体接触的性质

3)实施或豁免生物学试验的理由和论证

4)对于现有数据或试验结果的评价

5.产品灭菌

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB18278.1GB 18279.1GB18280.1GB 18280.2GB/T18280.3确认并进行常规控制,无菌保证水平(SAL)应保证达到1×106。灭菌过程的选择应至少考虑以下因素:产品与灭菌过程间的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性、灭菌对产品安全有效性的影响。

6.产品包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行(如GB/T19633.1GB/T 19633.2ISO11607ASTM D 4169YY/T0681.1等),提交产品的包装验证报告。包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与正常贮存运输途径和过程的适合性。

7.产品货架有效期

产品货架有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程,在产品上市后还应继续进行有效期的研究。

货架有效期涉及产品有效期和包装有效期两方面。产品有效期的验证可采用加速老化或实时老化的研究,实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法,应遵循极限试验和过载试验原则,加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T0681.1ASTM F 1980

对于包装有效期的验证,建议申请人提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意:产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。

对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证,可以以实时老化方法进行测定和验证。

8.药物相容性试验

对于该类产品,申请人需提交所申报产品与药物的相容性研究报告,应考虑临床实际使用时药物组合输注对药物相容性的可能影响(如:两种麻醉镇痛药物同时输注)。

8.1药物吸附研究

应包括所申报的器具对所输注药物的吸附情况的实验研究数据与结论。还应对在最长输注储存期内所输注药物或生物制品的稳定性进行研究。提交国内外关于所申报器具对药物吸附情况的综述报告。

8.2可提取物和可沥滤物研究

申请人应在充分利用与药液直接接触的原材料及组件添加剂信息和加工助剂信息、器械加工助剂信息、灭菌剂信息(若适用)等信息资料基础上,开展可提取物和可沥滤物研究。

进行可提取物研究时申请人所用替代溶剂和可沥滤物研究所选择的典型药物应进行论述,并采用临床最坏参数条件进行试验。对可沥滤物定性定量研究结果宜参照GB/T 16886.17及国内外其他相关评价标准进行适宜的毒理学风险评估。

申请人需根据药物相容性结果,在说明书及标签中给出产品临床应用范围的相关信息。

(三)生产制造信息

1.生产工艺及控制

提交产品的生产工艺管理控制文件,详细说明产品的生产工艺和步骤,列出工艺图表。

申请人应对产品的整个加工过程中加工助剂、小分子的溶出进行研究。

申请人应提交产品生产工艺确定的依据、生产工艺过程中需要进行控制和测试的环节及相关证明性资料。确认关键工艺点(如:对储液囊初始回缩压力的检测、限流管的切割、限流管的内径和长度控制、储液囊和限流管相互配置工艺等)及控制指标并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响。

申请人应说明产品的生产过程如何受控、如何放行以保证产品性能的稳定性。

2.生产场地

有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(四)临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)的相应规定提交临床评价资料。进口医疗器械还需提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。

对需要进行临床试验的产品,应按照国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验的有关规定提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件,同时,当监管部门认为必要时,申请人应能提供临床试验原始数据光盘(以ExcelACCESSSAS格式等)。临床试验时应注意如下几方面:

  1. 1.研究设计和研究假设

建议申请人采用对照、前瞻、随机性研究设计,将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用同类的材料制成且具有相同的预期用途。

  1. 2.比较的类型

如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验,申请人应说明选择的依据。若以上市同类产品作为对照,建议优先选择等效性检验或优效性检验。

3.临床适应证的选择

详细说明试验对象的选择范围、输注药液的途径、入选标准、排除标准和对照组的设置情况。

若拟申报产品的适应证为普遍应用于输注各种药液,建议申请人选择代表性的药液对产品的临床输注药液的稳定性、精确度进行评估,并结合临床试验中与器械有关的不良事件的发生情况在说明书中增加相应的警示信息。

若拟申报产品的适应证为专用于特定的药液,则在临床试验中需选择特定药液进行临床试验。

4.评价指标

明确临床性能评价指标,评价的指标应合理并便于临床观察,评价指标应至少包括安全性(包括不良反应)指标和有效性指标(如:流量的精确度等),对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施,以减少患者的风险。

  1. 5.样本量确定依据

试验例数应具有统计学意义,应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。

样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处,说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量,即:(1)拟采取的试验设计类型(常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等);(2)拟采取的比较类型[常分为差异性检验(又分为单、双侧检验)、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验];(3)允许犯假阳性错误的概率aa通常不超过0.05)和犯假阴性错误的概率bb通常不超过0.21-b被称为检验效能);(4)主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的(又分为二值的和多值有序的)]和有关的基础数据及有临床意义的界值;(5)应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验,还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值,若为优效性试验,需要给出优效性界值。

  1. 6.试验样品信息

应具体说明临床试验样品的详细信息:产品规格型号、批号、使用方法,对照品的详细信息(生产厂家、产品材料、预期用途、使用方法、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等)。对照产品应选择预期用途一致的产品作为对照产品。

  1. 7.临床试验的质量控制

为了全面、公正、客观、真实地评价参与临床试验的每一受试者的有效性及安全性,建议在临床试验进行过程中,采用严格的质量控制措施。

1)如采用随机对照设计:建议采用基于互联网(IWR/电话(IVR/传真等中央随机系统分配随机号,所有随机号不得二次使用;

2)如采用单组目标值设计:建议连续入选所有符合入选/排除标准的受试者,并采用基于互联网(IWR/电话(IVR/传真等计算机系统分配病例登记号,所有病例登记号不得二次使用。

上述措施主要是出于保证研究质量及受试者的安全性的考虑,将所有入组受试者的基本信息记录在中央计算机系统内,以备今后对数据进行跟踪、核查。

  1. 8.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。所有统计分析均应在ITT(意向性治疗)分析集进行,对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者,必须进行灵敏度分析,并按照失败或者无效计算。

1)描述性分析

计数资料采用频数和百分比描述,计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

2)基线人口统计学分析

基线统计除按上述描述性分析外,对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法,正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验,非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon和(Wilcoxon Rank Sum)检验。

3)临床终点选择及分析

随机对照设计的试验,其主要终点有效率的组间比较,采用调整中心效应的CMH(CochranMantel-Haenszel)卡方检验,需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间,其余终点指标参照基线分析进行。

4)安全性评价

为评估器械的安全性,建议申请人提交使用该器械时观察到的所有不良事件和受试者手术恢复期的全面评价,直到受试者退出临床研究。

不良事件:报告不良事件发生例数及所占比例,并进行组间比较。同时,详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。

9.受试者随访

建议申请人对临床试验中纳入的受试者进行随访。

(五)产品风险分析资料

按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求,对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品准备注册上市前,应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保:风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险是可接受的;已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息:

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

建议申请人参考YY/T 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题,但识别风险的来源并不局限于此。申请人应对该类产品进行充分的风险识别,风险识别的信息来源需要具体列出,可包括但不局限于以下途径:类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源申请人应具体说明,并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关识别的危险的清单

申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单,以及对每个危害如何造成损害的分析(包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害)。

申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险,说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面:

1)原材料的生物学和理化危害:

 外壳破裂

 材料的弹性模量

 材料的硬度

 材料的生物相容性

 材料与预期输注药物的相容性

2)生产加工过程可能产生的危害:

 污染

 添加剂、助剂、辅剂、灭菌剂的残留量,加工过程中化学反应的影响

 限流装置生产工艺不稳定,如限流管的裁切不精确

 器械清洗不足

 工艺用水

 生产环境洁净度

 漏液

 热原

3)产品使用风险因素:

 流量不精确

 管路扭结

 管路阻塞

 输注逆流

 输注提前完成

 输注延时

 输注停止

 单位时间过量输注

 输注流量不均匀

 输注过程中渗漏

4)灭菌过程可能产生的危害:

 灭菌方式对产品不适宜,灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等。

5)不正确使用产生的危害:

 未按照说明书中操作方法操作、输注管路中有空气、管路阻塞、用量不正确、使用过期产品等。

6)产品包装可能产生的危害:

 包装破损、标识不清等。

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求依次从设计、保护、说明书等方面进行考虑。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制,以使剩余风险在可接受范围内。申请人可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、性能测试、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平,但不局限于以上所述。

(六)产品技术要求

申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)中的规定,根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全、有效、质量可控的技术要求与试验方法。产品技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准,产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。建议申请人根据所申报产品特点制定产品技术要求,对申请人宣称的所有技术参数和功能,应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求中应列明规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据,写明产品具体结构,给出所申报产品的结构图,给出产品各组件的材料及其所符合的标准(聚氯乙烯材料应写明所用的增塑剂),同时规定原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质。产品技术要求中还应写明产品灭菌方法、有效期,产品各层次的包装材料及运输和储存要求。

产品技术要求中应制定产品性能指标及试验方法,至少包括产品的透明度、输注参数(如标称容量、标称流量、自控给药剂量(如适用)、自控给液间隔时间(如适用)等)、输注流量准确度(如:平均流量、瞬间流量等)、输注流量的稳定性、产品的密闭性能、输注管路的抗扭结性能等。

必要时,申请人应在药物相容性研究的基础上在技术要求中对有毒理学风险或对药物稳定性造成影响的可沥滤物进行控制。

应注意热原与细菌内毒素的要求不应混淆。

(七)产品的注册检测

注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。注册检测报告应由国家食品药品监督管理总局认可的检测机构出具,产品应在检测机构承检范围内,分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。此外还应注意如下几点:

1.典型样品的选择

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

选择典型产品时的考虑因素包括流量限定装置的类型、长度、直径、数量,还应包括流量参数。

具有不同流量参数的产品均应进行检测以证明产品的输注流量精确度。

2.检测条件的选择

应说明检测时所使用的液体,液体的粘度、性质应能代表所申报产品在预期用途使用时的最恶劣条件,应能模拟产品在输注药液时的动力学特点。

应明确说明检测时的环境温度、湿度、大气压力,输注途径,输注液体、输注方式、输注末端的压力(如模拟临床静脉压)等。

(八)产品说明书、标签

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)、相关国家标准、行业标准的要求,同时,还应至少满足以下要求:

1.进口产品说明书中内容首先应忠实于原文,提交完整版的原文说明书中文翻译件。

2.使用说明应详细说明所申报产品的技术特征、技术参数(如:标称容量、标称流量、准确性、残留容量等)及产品应用于患者时的具体操作步骤。

3.可追溯性标签要求。

  1. 4.说明产品的使用环境(温度、压力、药液粘度等)

  2. 5.说明适用输注的药物或药物类型。应确认所输注的药物是否已被批准可通过输注泵进行输注。

  3. 6.写明产品的输注给药途径。

  4. 7.说明可能影响流量准确度的任何因素,如环境温度、液体温度、压力(如大气压)、液体流速、流量变化等。

  5. 8.确定自控给液参数(若适用)。

  6. 9.明确可选流量和自控给药量(若适用)范围的准确度规格。

  7. 10.在警告或禁忌症部分,列出已知的与所申报产品不相容的药物信息、产品的残留量。

  8. 11. 单包装或标签应至少写明以下信息:标称容量、标称流量、对输注精度可能造成影响的主要因素。

  9. 12.应提交标签、单包装、零售包装的印刷版示意图。

  10. 三、名词解释

一次性使用输注泵(非电驱动):一次性使用输注泵(非电驱动)是指在医疗机构使用的,以受控方式将药品或生物制品以泵注的形式输入人体的医疗器械,泵的动力是由器械自身机械动力驱动,而不是由其他动力驱动。器械通过施加一个持续的力推动药液通过限流装置前进发挥作用。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)

2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

3.关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

4.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

5.Guidancefor Industry and FDA Staff: Infusion Pumps Total Product Life CycleDecember 2, 2014CDRH FDA.

6.Guidanceon the content of Premarket Notification[510(k)] Submissions for External Infusion Pumps(Text Only) March, 1993CDRH FDA.

五、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。


附件3

 

血液浓缩器注册技术审查指导原则

 

本指导原则旨在给出血液浓缩器产品注册具有指导意义的指南性文件,一方面有利于监管部门对血液浓缩器上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价,另一方面有利于指导企业规范产品的研究和生产。

本指导原则系对血液浓缩器的一般要求,生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需详细阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的是体外循环过程中使用的滤过型中空纤维制成的血液浓缩器,这种中空纤维膜上充满微孔,通常由合成高分子材料制成。血液通过中空纤维时,在两侧压力梯度作用下产生滤过作用,使血液中水分、电解质和可以通过微孔的中、小分子溶质经微孔输送至中空纤维外,从而提高血细胞及中大分子溶质在血液中的浓度,达到血液浓缩的效果。本指导原则适用于体外循环过程中使用的中空纤维制成的血液浓缩器,通过滤过性能发挥血液浓缩作用,以无菌、无热原状态提供,仅一次性使用。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

1.概述

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19)及有关规定。按照第三类医疗器械管理。

2.产品描述

描述血液浓缩器工作原理、结构组成、原材料,以及区别于其他同类产品的特征等内容;必要时提供图示说明。

3.型号规格

应当明确各型号规格的区别,对于各种型号规格的结构组成、功能、特征等方面内容应加以具体描述。

4.包装说明

提供有关血液浓缩器包装相关的信息,特别应当仔细说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息与资料。

5.适用范围和禁忌症

1)适用范围。

2)预期使用环境。

3)适用人群:注明不同型号产品推荐的适用患者体重范围。

4)禁忌症(如适用)。

6.参考的同类产品或前代产品的情况(如有)

申请人应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况。描述本次申报器械与已上市器械(包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品)的相同点和不同点,比较的项目宜包括产品设计、适用范围、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等内容,建议以列表方式列出。对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。

7.原材料控制

血液浓缩器原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质,常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

提交血液浓缩器所有组件使用的全部组成材料(包括主材及其所有辅材)的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。应明确每种原材料,包括添加剂、粘结剂及其他成分、使用量等。建议提供原材料生物学性能符合GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》与循环血液接触要求的评价报告。对于首次用于血液浓缩器的新材料,应提供其适用人体预期使用部位的相关研究资料。

原材料(含外购组件)应具有稳定的供货渠道,提供原材料(含外购组件)生产厂家的资质证明及外购协议。对于生产企业自己研制生产的原材料粒料,应提供详细的配方研制报告,以及符合的相应标准。原材料常见标准如YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》等。如果生产企业使用的是外购材料,则应要求供方提交原材料标准和检测文件,如符合上述原材料标准的检测报告。同时提供生产企业原材料验收标准和报告。

(二)研究资料

从技术层面论述申报产品技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等内容。至少应包含但不限于以下内容:

1.产品性能研究

1)设计特征

应列明血液浓缩器各部件的名称,结构和功能,提供图样(单个部件与总装图),内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的详细描述。如产品具有特殊结构、组件、功能等,应提供相应结构特征、参数和性能分析,以及针对性设计和验证的内容。

血液浓缩器在各年龄段人群均需使用,因此它的设计验证建议包括对不同体重适用人群生理特点的分析与验证,以及针对性设计输出的内容。列出产品部件所使用全部材料(包括助剂、粘合剂、催化剂等)名称,一般包括:每个材料的通用名称与准确的化学名称、分子量及其分布、选用材料商品名/材料代号、使用时材料组成比例。有机高分子材料应列出其分子结构式,金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号。无机材料列明结构式、结晶状况等信息。

2)物理特性

血液浓缩器各部件外观、尺寸、机械性能、血液和滤过液接口、各部件连接牢固性等指标。所有组件应具有各自性能要求。如包含特殊组件、结构和功能等,应规定组件、结构的尺寸、性能要求。

使用特性

筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降,以及流量范围、跨膜压差等指标。建议观察血细胞破坏的情况。

涂层特性

如产品带有涂层,应补充涂层相应要求,建议参考YY/T 1492《心肺转流系统表面涂层产品通用要求》提供涂层成分、性能特性、覆盖度、稳定性和安全性评价等要求和支持性文件。

3)化学性能要求

金属离子、化学物残留(如适用)、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣等,环氧乙烷灭菌产品需对环氧乙烷及二氯乙醇残留量进行监控;

4)物质溶出检测

血液浓缩器产品可能会包含各种助剂、溶剂、特殊原材料的化学添加物、粘合剂等物质。这些物质具有一定潜在毒性或限量使用。为保证产品使用安全性,建议选择相应物质用量最大的型号,采用适宜浸提溶液(如血液替代溶剂、血液等),模拟临床最严格使用条件(如参考YY 0053《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》化学性能检验液制备规定方法,200ml/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下,37循环6小时),检测上述物质溶出总量。提供人体血液接触这些物质的毒性分析、安全限值和来源文件,并对不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。

2.生物相容性评价研究

应对血液浓缩器与人体直接或间接接触材料的生物相容性进行评价。可参考GB/T 16886.1要求提供生物学评价报告。

3.生物安全性研究

如血液浓缩器含有动物源性材料或生物活性物质等成分,如生物涂层。应当提供相关材料及生物活性物质的生物安全性研究资料等文件。包括说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程;阐述来源并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验;工艺验证的简要总结。

如血液浓缩器包含药物成分物质,应提供药物在生产国或我国药品注册证明文件,明确药物来源和质量要求,以保证药物质量的稳定性。提供药物药理学、药学、毒理学、临床不良反应、与高分子材料结合后对材料和药物双向影响等药械组合产品的研究资料,以证明产品安全性。

4.灭菌工艺研究

明确产品灭菌方法的选择理由,明确灭菌工艺和无菌保证水平,并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认:产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。

5.有效期和包装研究

有效期验证项目包括产品使用性能和包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。实时老化的研究,应从产品定型后即开始进行。加速老化研究的具体要求可参考ASTM F1980 《医疗装置用无菌阻隔系统加速老化的标准指南》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分:加速老化试验指南》。提交包装验证报告,如:包装材料的物理化学、毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适应性等。

6.临床前动物试验

如需要,建议提供动物试验的完整资料,应包括:

1)动物试验目的、模型选择的依据;

2)研究中使用的治疗参数与建议用于人体治疗参数的比较;

3)试验方案、检验方法和设备;

4)记录及结果(包括原始数据样本);

5)结论。

(三)生产制造信息

应包含产品设计过程和生产工艺过程资料,特别是上述血液浓缩器的性能指标、指标的选择依据与验证资料,建议针对不同体重适用人群的生理特点提供选择依据和验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证;确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响;确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准,以及检验报告和安全性评价报告。有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(四)临床试验资料

如开展临床试验,应按照国家食品药品监督管理总局相关规定,按照《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号)的要求实施。申报资料中应提交伦理委员会批件、试验方案和临床试验报告等文件,建议提交统计分析报告。

临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度,在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。为保证在各年龄段使用者安全、有效地应用,建议根据血液浓缩器适用范围所规定使用者体重>40kg≤40kg分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者血液浓缩器的生产企业,从安全有效性角度考虑,建议先完成使用者体重>40kg的血液浓缩器申报注册。待使用者体重>40kg产品上市以后,再验证使用者体重≤40kg的血液浓缩器。使用者体重>40kg≤40kg产品临床试验入选和排除标准、临床观察指标、评价标准均应符合2-3条款规定。

1.临床试验基本要求

试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、对照选择及研究设计类型等。多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。

试验品和对照品选择原则

申报产品选择试验品时,建议选择原材料和组件最全,使用性能可以覆盖本注册单元其他产品,且经过全项目注册检测的型号进行临床试验。

进行随机对照试验,应详细描述对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等。对照品应选择已经获得有效医疗器械注册证、有确切疗效和安全性的产品。对照品的原材料、性能结构、超滤性能参数、适用范围和使用方式等应尽量与试验品一致。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据等应相同。两组试验对象按随机原则分配。

2.入选和排除标准

根据研究产品的预期功效确定目标人群,制定具体的入选排除标准。建议入选标准:各种病因引起需要进行体外循环手术且术中需使用血液浓缩器患者。

排除标准:体外循环手术中心脏不停搏者;遗传代谢病患者;严重感染,同时已有癌症等恶性疾病者;严重肝、肾功能不全者;血液疾病或精神疾病患者;研究者认为不适合入组者。

3.临床观察指标

1)一般观察指标

生命体征:收缩压、舒张压、体温、呼吸和心率。

术前血常规:红细胞比容、血红蛋白浓度、血小板计数、红细胞计数、白细胞计数。

术前血生化:总胆固醇、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白等。

各时点血红蛋白浓度测定:麻醉给肝素后5分钟、CPB中首次停搏液灌注后5分钟、鱼精蛋白中和后5分钟。

血液浓缩器一般性能:外观透明度和光洁度,组件是否完整、与其他配用器械连接是否方便、有无接口漏液漏血、有无连接脱落、液体流动是否通畅等。如产品宣称具有特殊功能,或者包含特殊组件、结构,建议将其列入观察指标中。

血液浓缩器基本性能:超滤性能等能否满足临床使用要求。

2)主要有效性评价指标

超滤速率(ml/min):表示在一定条件下,单位时间内由血液浓缩器滤出的滤液量。即是指超滤时流经血液浓缩器的血流速度、跨膜压差和红细胞比容等在一致的条件下,由滤出总液量(ml)除以超滤总时间(min)所得数值。超滤总时间指进行超滤的总时间;滤出总液量指超滤的总滤液量。

3)安全性指标

超滤过程观察血液浓缩器排液端有无变红;

手术过程中观察壳体有无破裂、渗血、滤器堵塞等。

体外循环前后分别测量血浆游离血红蛋白,手术前及术后48小时内分别检测患者肝肾功能(总胆固醇、肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白等)。

受试者术后有无不良反应等。

4.样本量确定依据

样本量根据受试产品特性、临床试验设计类型、主要有效性评价指标等因素来确定。需详细写明样本量估算采用的软件或公式、公式中所有参数、估计值及其来源,还应结合临床实际情况,考虑试验对象的可能脱落率等因素。对于非劣效试验设计,应由临床专家和统计学家事先给出具有临床意义的非劣效界值。本产品主要有效性评价指标为超滤速率。

以下举例内容仅供参考:如果某被试产品采用非劣效试验设计,由于超滤速率为高优指标,故试验对应的研究假设为:






 


 


所使用的样本量计算公式为:                     

其中:

1分别为试验组和对照组预期超滤速率,通常,

2为非劣效界值,且0

3为两组疗效指标的合并标准差;

4Z1-aZ1-b代表标准正态分布分位数,α取单侧0.025β0.2

以上样本量计算公式仅适用于试验组与对照组样本量比例为11的情况。

针对不同受试者体重进行样本量估计如下:

1)受试者体重>40kg的血液浓缩器,根据前期探索性研究结果,假设对照组超滤速率为110ml/min,试验组超滤速率水平与对照组相当,两组超滤速率的合并标准差为22ml/min,两组产品超滤速率最大差距不超过10ml/min时认为试验组产品非劣于对照组产品,在检验显著性水平取单侧0.025,把握度80%时,每组需要入选76例受试者(试验组和对照组共计152例);考虑10%脱落率,每组需要入选85例受试者(试验组和对照组共计170例)。

2)受试者体重≤40kg的血液浓缩器,根据前期探索性研究结果,假设对照组超滤速率为28ml/min,试验组超滤速率水平与对照组相当,两组超滤速率合并标准差为10ml/min,两组产品超滤速率最大差距不超过6ml/min时认为试验组产品非劣于对照组产品,在检验显著性水平取单侧0.025,把握度80%时,每组需要入选45例受试者(试验组和对照组共计90例);考虑10%脱落率,每组应入选50例受试者(试验组和对照组共计100例)。

病例数应尽量在各体重组间(体重<10kg10kg≤体重<20kg20kg≤体重<30kg30kg≤体重≤40kg)均衡分布,建议每组不得少于10例受试者。

为了保证受试者的安全性和数据的完整性,建议采用中央随机系统,以备监管部门跟踪稽查全部参与试验病例。

5.临床试验统计处理方法

数据分析时应考虑数据完整性,所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入最终的统计分析。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明,并应进行灵敏度分析,以评价其对研究结果的影响。

数据分析应采用国内外公认的统计分析方法。试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等,界值的确定应有依据。

描述性分析:计数资料采用频数和构成比描述;计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

疗效分析时不能仅报告p值,还应给出组间疗效的差异及其95%置信区间的估计,并作统计学检验。

安全性评价:按试验组和对照组分别描述治疗前正常、治疗后异常例数及所占比例。不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述,并对此比例进行χ2检验或Fisher精确概率法检验。应对所有试验过程中发生的不良事件进行评价,并描述其种类、发生频率以及与被验证器械的关系。

6.统计分析结果

统计分析应基于所有临床试验数据分析得出,并用于撰写临床试验报告。统计分析结果应至少包括但不限于临床试验完成情况、人群基线描述、疗效/效果评价及安全性评价等。对所有试验对象进行安全性评价分析,不能遗漏任何不良事件(包括试验前正常、试验后异常并有临床意义的实验室指标等)。脱落病例应列表逐例陈述脱落时间、原因等。主要疗效指标缺失时按最差值法(WOCF)进行填补。

7.临床报告

提交各分中心临床试验小结。建议根据统计分析结果撰写并出具临床试验报告。其中应提供患者一般资料(性别、年龄、体重等)。临床报告内容包括:试验对象资料、试验方法、评价方法和标准、试验结果和结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。

临床试验报告应与研究方案保持一致。报告所有不良事件发生时间、原因、具体表现、后果及与试验用器械的关系,对于所采取的处理措施需予以明确。无论是预期还是非预期不良事件,都应如实记录和报告。对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例,加以特别的注明。临床报告中的统计分析结果建议经统计学专家审核确认。

(五)产品风险分析资料

应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评定等文件。

可参考YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》制订文件。生产企业要成立风险管理小组,主要负责人担任组长。风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。要体现生产企业风险管理活动计划的完整性,尤其上市管理的风险分析与评价过程。对于上市前风险管理中尚未认知的风险,应在上市后开展信息收集,一旦发现异常及时进行风险评价,采取控制措施,更新风险管理文件。

剩余风险分析时,要注意风险控制措施新引入风险能转化为可接受风险,方能认为风险受控。血液浓缩器必须进行风险与收益分析,收益大于风险时方可接受。同时提供血液浓缩器产品上市前风险管理报告,此报告旨在说明并承诺:

风险管理计划已被正确地实施;

综合剩余风险是可接受的;

已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括:

1.产品安全特征清单;

2.产品可预见危险(源)及危险(源)分析清单(说明危险(源)、可预见事件序列、危险情况和可能发生的伤害之间的关系);

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述,应包括一份风险总结,以及如何将风险控制在可接受程度的内容,同时附有相应的验证报告。

(六)产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)的规定编制产品技术要求,技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求,引用标准应当为现行有效版本。对企业宣称的所有技术参数和功能,应在产品技术要求中予以规定。

血液浓缩器产品的产品技术要求应参照YY0053等标准,以及产品设计验证结果与临床应用相关报告与文献来制定。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法,所有产品的组件、材料对应关系应明确,不用系列含糊用词。

1.产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图,列明各部件名称及制造材料(准确化学名称、金属牌号及常用名)、最大使用正负压力、灭菌方法、有效期、包装材料等要求。应明确各型号产品之间的区别。同时规定血液浓缩器原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质。

2.性能指标

1)物理特性

血液浓缩器尺寸、外观、结构密合性、血室密合性、接头、有效期等指标。如产品带有涂层,建议补充涂层相应要求,如成分和比例信息、性能特性、覆盖度、稳定性等规定。如包含特殊组件、结构和功能,应规定组件、结构的尺寸、性能要求、特殊功能的规定和检测方法。

使用特性

筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等。

2)化学性能要求

血液浓缩器可选择金属离子、化学物残留(如适用)、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣等项目,环氧乙烷灭菌产品应有环氧乙烷残留量规定。

3)其他要求

根据血液浓缩器与人体接触方式及时间等,规定无菌、细菌内毒素、热原等其他要求。

3.检验方法

有关行业标准、国家标准规定各个性能技术指标的检测方法,应作为各性能指标条款对应的检测方法。

4.术语(如适用)

三、注册单元划分原则和检测要求

注册单元划分原则至少包括:以血液浓缩器推荐使用者体重>40kg≤40kg为界,区分不同注册单元,分别提供注册申报资料。产品原材料、使用性能、关键或特殊生产工艺(包括灭菌工艺)等方面有差异的产品,分为不同注册单元,提供各自完整的注册申报资料。

典型性产品选择包含全部原材料和组件、结构最复杂、风险最高、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号的产品,进行全项目注册检测。同一注册单元产品,建议至少对膜面积最大的型号进行全项目检测,同时再检测膜面积最小型号的物理性能。所有组件均应进行注册检测,特别是具有特殊结构、性能的组件。完成典型性产品检测后,同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

四、产品说明书和最小销售单元的标签样稿

血液浓缩器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)、YY0053等适用标准的要求。说明书注明适用范围,包含血液浓缩器适用人群的说明,列出不同型号产品推荐的适用患者体重范围。此外,还应注明最大使用正负压力、禁忌症、注意事项、灭菌方式、有效期、血液流向标识等添加蓝色文字。所有信息与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。

五、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)

2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

4.《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

5.《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)

6.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)

7.《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)

8.YY 0053-2016《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》

9.JIS T3250:2013《血液透析器,血液透析过滤器,血液过滤器及血液浓缩器》(日本标准协会)

10.《血液浓缩器审批标准的技术标准》(日本厚生劳动省,药食发03018号,2013年)

11.YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

12.《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号)

六、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。




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