每周新药(四)——Braviact

药事纵横 2019-01-15 16:52:19

一、简介

2016年2月28日,FDA批准了UCB制药的brivaracetam(布瓦西坦,商品名:Braviact),用于16岁及以上青少年和成人癫痫患者的部分发作,伴有或不伴继发性全身性发作的辅助治疗。在此之前,EMA于2016年1月14日批准了该产品。EMA该产品基于三个关键临床3期的研究 (N01252、 N01253 和 N01358),与安慰剂相比,布瓦西坦每28天部分性发作(POS)频率明显减少。

癫痫是一种长期、慢性脑部疾病,以脑内神经元群反复发作性过度放电而引起的突发性、暂时性脑功能失常为特征的经系统常见病。癫痫在人群中的发病率为0.6%~1.1%,其中儿童癫痫发病率约为成人10~15倍,约60%癫痫患者起病于儿童期。目前全球约有5000万癫痫患者,我国约有1000万。


二、药物信息

通用名:brivaracetam(布瓦西坦)

商品名:Braviact

化学名:(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide

CAS号:357336-20-0

分子式:C11H20N2O2

分子量:212.29

结构式:


性状:白色至类白色粉末,易溶于水、缓冲液(pH 1.2, 4.5和7.4)、乙醇、甲醇和冰醇酸,极易溶于乙腈、丙酮,在正己烷中微溶。

适应症:16岁及以上青少年和成人癫痫患者的部分发作,伴有或不伴继发性全身性发作的辅助治疗

用法用量:首推剂量为50mg,每天2次,可视具体情况调整剂量,肝功能不全者,首推25mg,每天2次,最大剂量不超过75mg,每天2次

目前布瓦西坦获批的剂型有三种,分别是片剂、口服液和胶囊

①片剂有5个规格,片芯辅料为:羧甲基纤维素钠,一水乳糖,betadex(β-环糊精),无水乳糖,硬脂酸镁,和薄膜包衣粉。

  • 10mg片为白色至淡白色膜包衣圆片,一侧刻有“u10”字样,包衣粉含有:聚乙烯醇,滑石,聚乙二醇3350,二氧化钛;

  • 25mg片为灰色薄膜包衣的椭圆形片,一侧刻有“u25”字样,包衣粉含有:聚乙烯醇,滑石,聚乙二醇3350,二氧化钛,黄色氧化铁,黑色氧化铁;

  • 50mg片为黄色薄膜包衣的椭圆形片,一侧刻有“u50”字样,包衣粉含有聚乙烯醇,滑石,聚乙二醇3350,二氧化钛,黄色氧化铁,氧化铁红;

  • 75mg片为紫色薄膜包衣的椭圆形片,一侧刻有“u75”字样,包衣粉含有聚乙烯醇,滑石,聚乙二醇3350,二氧化钛,黄色氧化铁,氧化铁红,黑色氧化铁;

  • 100mg片为灰色薄膜包衣的椭圆形片,一侧刻有“u100”字样,包衣粉成分和25mg片一致。



②口服液:含API10mg/ml,含枸橼酸钠,无水枸橼酸,对羟基苯甲酸甲酯,羧甲基纤维素钠,蔗糖,山梨醇溶液,丙三醇,raspberry flavor和纯水

③注射液:注射规格为50mg/5ml,辅料为三水合乙酸钠,冰醋酸(为pH调整至5.5),氯化钠,和注射用水


三、药理毒理

  1. 作用机制:目前尚不清楚布瓦西坦抗惊厥活性的精准作用机制,研究显示布瓦西坦高度选择性与脑中突触小泡蛋白2A(SV2A)结合,这可能是其抗惊厥作用的原因。

  2. 药效学:

    ①与乙醇的相互作用

    在一项以正常人为对象的药代动力学和药效动力学相关性研究中,联合给予布瓦西坦(单剂量200mg[大于最高推荐单剂量2倍])和乙醇(连续静脉输注以连续5小时维持60mg/100mL的血药浓度)以增加乙醇对神经运动功能,注意力和记忆的影响。二者共同给药导致跳视峰速度、缓慢追踪,自适应跟踪性能和视觉模拟评分(VAS)警觉大幅下降至基线以下,与单独给予布瓦西坦或乙醇相比,身体摇摆和扫视反应时间基线上大幅增加。当用布瓦西坦和乙醇共同给药时立即单词回忆得分普遍地较低。
    心脏电生理学
    ②以4倍于最大推荐剂量给药,布瓦西坦不延长QT间隔。

  3. 药动学

    吸收:本品为高渗性药物,基本完全被吸收,中位达峰时间为1小时,高脂肪饮食可延缓药物吸收,但不改变吸收程度。

    分布:血浆蛋白结合率小于等于20%,表观分布容积为0.5L/kg

    代谢:布瓦西坦酰胺部分被水解形成相应羧酸代谢物。羟基化通路主要通过CYP2C19介导。YP2C19有一个或两个基因变异,羟基代谢物分别降低2和10倍,布瓦西坦的血药浓度分别增高22%和42%,因此CYP2C19弱代谢型和用CYP2C19抑制剂患者可能需要剂量降低

    排泄:主要有肾脏排泄,服药后72小时内,排泄率超过95%,血浆肿么办帅气约为9小时

  4. 毒理学

    小鼠口服给予布瓦西坦(0,400,550,或700 mg/kg/day)共104周,较高的两个剂量组的雄心小鼠肝肿瘤发生率增加,400mg剂量组与肝肿瘤无关,大鼠口服布瓦西坦0,150,230,450,or 700 mg/kg/day)104周,最高剂量组的雌性大鼠胸腺良性瘤发生率增加。

    试验结果显示,布瓦西坦不具有遗传毒性和生殖毒性。

  5. 药物相互作用,详见下表



四、临床疗效

  1. 疗效

    在3项1550名患者参与的固定剂量,随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究(研究1,2,和3)中,进行了布瓦西坦辅助治疗癫痫部分发作,伴有或不伴继发性全身性发作的疗效进行了确认。使用1-2个抗癫痫药无法充分控制病情的部分发作性癫痫的患者在试验中得到了有效控制,在各项研究中,72%至86%患者在迷走神经刺激或不刺激的条件下,同时服用2个或二个以上的抗癫痫药。3项试验的中位基线为每28天癫痫发作9次。平均病史为23年。
    所有试验都有一个8周基线期,在此期间,要求患者癫痫发作8次。基线期是基于为期12周的治疗,在这些研究中并未经历剂量调整期。试验1进行50mg/day和100mg/day的剂量与安慰剂比较,实验2进行50mg/day的剂量与安慰剂比较,试验3进行100mg/day和200mg/day的剂量与安慰剂比较。布瓦西坦为每日二次,等剂量给药。患者被下调剂量为25,50,和100mg,每天2次,分别历时1,2,和4周时间,直至直至布瓦西坦治疗终止。

    试验1和试验2疗效的主要描述为7天内,相比安慰剂部分发作性癫痫频数的下降百分率,而试验3为28天的下降百分率。对所有三项研究对统计显著性的标准为p<0.05



联合左乙拉西坦治疗
在研究1和2,其中评价BRIVIACT剂量50mg和100mg天,约20%的患者同时服用左乙拉西坦。虽然患者数是有限,但数据显示布瓦西坦与左乙拉西坦联用,BRIVIACT没有提供额外获益。
尽管研究3排除同时服用左乙拉西坦患者,但在这个研究约54%患者曽使用过左乙拉西坦。

2. 不良反应 最常见不良反应为嗜睡和镇静(16%),眩晕(12%),疲乏(9%),和恶心和呕吐症状(5%),详见下表:



五、国内国外注册信

截止目前,布瓦西坦已经在美国、加拿大和欧洲部分国家批准上市,巴西、俄罗斯和澳大利亚已经提交了注册资料,中国有三个受理号,全部为UCB的片剂进口临床申请,目前已经获批临床,受理日期为2012年1月。



六、专利分析

通过SciFinder数据库FDA官网,欧洲专利网和中国专利网等对布瓦西坦进行了文献检索,查到原研公司UCB在全球申请的与布瓦西坦相关的专利申请或专利,如下表所示:


七、市场信

1.流行病学:癫痫是一种长期、慢性脑部疾病,以脑内神经元群反复发作性过度放电而引起的突发性、暂时性脑功能失常为特征的经系统常见病。癫痫在人群中的发病率为0.6%~1.1%,其中儿童癫痫发病率约为成人10~15倍,约60%癫痫患者起病于儿童期。目前全球约有5000万癫痫患者,我国约有1000万。

2. 抗癫痫药市场:根据IMS数据,2015年全球抗癫痫药市场为41.5亿美元,5年复合增长率为2.79%,销售额最高的药物依次为左乙拉西坦、拉科酰胺和氯巴占,市场占有率最高的公司分别为UCB,赛诺菲和GSK,其中UCB约占有全球26%的市场份额。全球约一半的抗癫痫市场在美国,2014年我国22座城市样本医院市场为7.18亿元人民币。


3.品种竞争力分析

因为左乙拉西坦专利到期,销售额下降,抗癫痫市场急需新鲜的血液。因为布瓦西坦是辅助用药,而且抗癫痫市场仅有40亿美元,该产品很难成为重磅产品,Thomson预测2020年的销售额为3亿美元


八、SWOT分析(参考cortellise)


                                 

本文专利方面的数据有雷诺岛提供

SWOT部分参考了Thomson cortellise报告

市场数据参考IMS报告




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